Номер №4(28) 2017

Сучасні підходи до діагностики та лікування лімфопроліферативних захворювань

Резюме. 3–4 листопада 2016 р. у Києві відбулася щорічна VII Науково-практична конференція з міжнародною участю «Сучасні підходи до діагностики та лікування лімфопроліферативних захворювань» під егідою Національного інституту раку (НІР) Міністерства охорони здоров’я України, Всеукраїнської громадської організації (ВГО) «Асоціація допомоги інвалідам і пацієнтам з хронічними лімфопроліферативними захворюваннями», а також Громадської організації (ГО) «Асоціація онкогематологів України».

Відкрила конференцію голова оргкомітету, керівник науково-дослідного відділу хіміотерапії гемобластозів НІР, доктор медичних наук, професор Ірина Крячок. Спікер зазначила, що таку традиційну щорічну конференцію з 2010 по 2015 р. відвідали 19 міжнародних експертів із 10 країн світу та безліч вітчизняних фахівців у галузі лікування лімфом. Конференція зазвичай викликає значний інтерес у гематологічному і онкологічному співтоваристві, дозволяє широкому колу спеціалістів у сфері терапії лімфопроліферативних захворювань ознайомитися з доповідями колег і взяти участь в дискусії зі світовими лідерами цього напрямку в гематології.

Незважаючи на непросту соціально-політичну ситуацію в Україні, у заході погодилися взяти участь зарубіжні експерти із доповідями: Андреа Галламіні (Andrea Gallamini), Франко Каваллі (Franco Cavalli), Мікелє Гельміні (Michele Ghielmini), Фолькер Діль (Volker Diehl), Ендрю Лістер (Andrew Lister), Федеріко Марчі (Federico Marchi). І. Крячок також анонсувала доповіді провідних українських фахівців у галузі діагностики і лікування лімфопроліферативних захворювань, проведення 2 сателітних симпозіумів, 9 презентацій клінічних випадків, засідання ГО «Асоціація онкогематологів України» та засідання ВГО «Асоціація допомоги інвалідам та пацієнтам із хронічними лімфопроліферативними захворюваннями».

І. Крячок, розповідаючи про сучасну терапію хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), звернула увагу на біологічні особливості та прогностичні фактори. Так, доповідач зазначила, що правильна оцінка ризику є ключовою для вибору подальшого лікування. Німецькою кооперативною групою розроблено всебічний прогностичний індекс для первинних хворих із ХЛЛ за 5 факторами: делеція 17-ї хромосоми, мутаційний статус, стадія, вік та рівень В2М. Так, за допомогою цього індексу для хворих на ХЛЛ перед застосуванням терапії можна провести оцінку несприятливих прогностичних факторів за 10-бальною шкалою. За цією оцінкою виділяють 4 групи ризику: низький (0–1 бал), проміжний (2–3 били), високий (4–6 балів) та дуже високий (7–10 балів).

І. Крячок також зробила акцент на сучасних стандартах терапії хворих на ХЛЛ та зазначила, що вибір тактики лікування на сьогодні заснований на встановленні підгрупи хворих (пацієнти молодого віку із задовільним соматичним статусом, пацієнти похилого віку і пацієнти з незадовільним соматичним статусом, пацієнти групи високого ризику).

Якщо у пацієнта рання стадія захворювання (I та II стадії за Binet без симптомів хвороби або 0, I і II стадії за Rai без симптомів хвороби), застосовують тактику «спостерігай та чекай» за відсутності показань до початку терапії. Ключовими параметрами для вибору способу лікування є: вік, стан пацієнта, коморбідність (яку слід оцінювати за шкалою Cumulative Illness Rating Scale — CIRS), загальний стан, генетичні фактори ризику (делеція 17p, TP53, делеція11q) та комплексний каріотип соматичного стану пацієнта (за шкалою CIRS). Терапію слід розпочинати лише за наявності симптомів захворювання.

1-ю лінією терапії для хворих із хорошим соматичним статусом при відсутності делеції 17-ї хромосоми та мутації ТР53 є курси поліхіміотерапії (ПХТ) за схемою FCR і BR, що дозволяє отримати повну відповідь у 95,1% хворих, повну ремісію — у 44,1%, загальна 3-річна виживаність при цьому становить 76,6%. Для пацієнтів похилого віку або з поганим соматичним станом (unfit) — хлорамбуцил + анти-СD20-антитіла (ритуксимаб, офатумумаб, обінутузумаб). Як 1-шу лінію терапії у пацієнтів із делецією/мутацією 17p/TP53 застосовують ібрутиніб, іделалізиб у комбінації з ритуксимабом та кортикостероїдами. У хворих групи високого ризику з хорошим соматичним статусом можливе проведення алогенних трансплантацій гемопоетичних стовбурових клітин.

Експерт підкреслила, що за останні кілька десятиліть стандарти терапії при ХЛЛ істотно змінилися, і оптимізм викликає вивчена на сьогодні ціла низка мішеней для терапевтичної дії при цьому захворюванні. На основі цього за останні роки було розроблено цілі класи нових онкопрепаратів, наприклад Bcl2-антагоністи (венетоклакс), інгібітори тирозинкінази (ібрутиніб, іделалізиб), інгібітори циклінзалежної кінази (флавопіридол), інгібітори mTOR (еверолімус) та імуномодулюючі препарати (леналідомід).

Лиш у 2014 р. зареєстровано 4 нові таргетні препарати:

  • іделалізиб у комбінації з ритуксимабом при рецидиві ХЛЛ та як 1-ша лінія терапії у пацієнтів із делецією 17р або ТР53 мутацією;
  • ібрутиніб при рецидиві ХЛЛ та як 1-ша лінія терапії у пацієнтів з делецією 17р або ТР53 мутацією;
  • обінутузумаб в комбінації з хлор­амбуцилом як 1-ша лінія терапії для раніше не лікованих пацієнтів із ХЛЛ та індолентним перебігом захворювання;
  • офатумумаб в комбінації з бендамустином або хлорамбуцилом як 1-ша лінія терапії для раніше не лікованих пацієнтів із ХЛЛ та індолентним перебігом захворювання.

Говорячи про прогрес у підходах до лікування хворих на ХЛЛ, І. Крячок зазначила, що у 2015 р. розроблено стратегію досягнення довготривалого конт­ролю над ХЛЛ «Sequential triple T: tailored, targeted, total eradication of MRD». Ця стратегія складається з 3 кроків: циторедукція (хіміотерапія бендамустином чи флударабіном), цитоіндукція чи комбінована терапія (інгібітори кіназ, моноклональні антитіла, Bcl2-антагоністи) та підтримувальна терапія чи монотерапія (леналідомід, інгібітори кіназ, моноклональні антитіла, Bcl2-антагоністи). Передбачається, що перший етап має тривати 1–2 міс (1–2 курси), другий — 6–12 міс, третій — 1 рік. Цей підхід може стати міжнародним стандартом у найближчому майбутньому.

576 01 Сучасні підходи до діагностики та лікування лімфопроліферативних захворювань

Як зазначила доповідач, висока ефективність і швидко зростаюча різноманітність таргетних препаратів дає змогу припустити, що в майбутньому при лікуванні ХЛЛ відійдуть від застосування ПХТ та повністю перейдуть до персоніфікованої біологічної терапії.

Сергій Клименко, завідувач відділу медичної генетики ДУ «Національний науковий центр радіаційної медицини Національної академії медичних наук України», доктор медичних наук, професор, виступив з доповіддю «Терапія ускладнень хронічної лімфоцитарної лейкемії», у якій висвітлив тактику лікування різноманітних ускладнень, що виникають унаслідок ХЛЛ. Особливу увагу спеціаліст приділив фебрильній нейтропенії (ФН), адже вона є вагомим фактором ризику захворюваності та смертності, пов’язаних з інфекційними ускладненнями. Більш того, при нейтропенії часто потрібно зниження дози хіміопрепаратів. У пацієнтів із тяжкою нейтропенією або ФН в анамнезі зазвичай знижують дози цитостатиків або відкладають курси хіміотерапії, що призводить до значного зниження ефективності лікування та мінімізації шансів на повне одужання і виживання хворих. Чітке фіксування симптомів при ФН дозволить якомога точніше визначити збудника патології та підібрати максимально ефективну схему лікування.

С. Клименко зазначив, що системний перегляд та метааналіз досліджень показав відсутність переваги в додаванні до β-лактамів аміноглікозидів порівняно з монотерапією β-лактамами у пацієнтів з ФН. Крім того, не варто поспішати з призначенням ванкоміцину, адже навіть у хворих із грампозитивною бактеріємією немає різниці в тривалості лихоманки, проте гепатотоксичність підвищується. Профілактичне застосування антибіотиків показане лише пацієнтам групи високого ризику, до якої належить гострий лімфоцитарний лейкоз, проте не ХЛЛ. Тому в такому разі застосування антимікробних засобів повинне бути виправдане.

Іншими ускладненнями, на яких зупинився доповідач, є розлади шлунково-кишкового тракту, а саме діарея, нудота та блювання, індуковані хіміо- та променевою терапією, гіпогаммаглобулінемія, аутоімунні цитопенія та вторинні пухлини.

А. Галламіні, професор відділення досліджень, інновацій та статистики в гематології Онкологічного центру Антуана Лакассана (Antoine Lacassagne Cancer Center), Ніцца, Франція, продов­жив конференцію доповіддю про роль позитронно-емісійної томографії і комп’ютерної томографії (ПЕТ/КТ) в лікуванні лімфом. Експерт підкреслив і обґрунтував переваги цього методу діагностики, що об’єднує специфічність КТ і чутливість ПЕТ та дає змогу враховувати і анатомічні дані, і вітальність пухлинних клітин. Це робить описаний метод діагностики золотим стандартом в діагностиці лімфом і дозволяє більш точно визначити стадію захворювання.

Доповідач зазначив, що необхідною є не лише оцінка ПЕТ-позитивності чи ПЕТ-негативності, а й урахування багатьох критеріїв, таких як метаболічний обсяг пухлини, її загальний гліколіз та ін.

Окремо виділено кількісний аналіз ПЕТ і вивчення в рамках міжнародних досліджень її ролі в комбінації з біомаркерами, інтегрованими в прогностичну модель для прогнозування віддалених результатів лікування.

У пацієнтів з лімфомою Ходжкіна (ЛХ) ПЕТ/КТ дає можливість при плануванні променевої терапії зменшити кількість хворих, що її потребують. А при лікуванні фолікулярної лімфоми (ФЛ) цей діагностичний метод дозволяє у частини пацієнтів виключити необхідність у підтримувальній терапії.

У своїй доповіді Ярослав Кметюк, керівник Всеукраїнського центру радіо­хірургії Клінічної лікарні «Феофанія» ДУС, зазначив, що відповідно до сучасних стандартів ПЕТ застосовується при стадіюванні, рестадіюванні та виборі терапевтичного плану при ряді лімфом. Яскравим прикладом може слугувати стратифікація пацієнтів на групи при ЛХ залежно від результатів проміжного стадіювання з використанням ПЕТ.

Експерт також підкреслив практичні особливості проведення ПЕТ/КТ в Україні, висвітливши основні показання до проведення, помилки при направленні пацієнтів на процедуру, при підготовці та проведенні дослідження.

Володимир Медведь, керівник відділення внутрішньої патології вагітних ДУ «Інститут педіатрії, акушерства та гінекології Національної академії медичних наук України», наголосив, що поєднання лімфоми та вагітності є досить рідкісним явищем, думки фахівців щодо лікувальної тактики неоднозначні. При виявленні неагресивних гістологічних підтипів лімфоми на ранніх стадіях у ІІІ триместр вагітності прогноз є сприятливим. Однак, на жаль, у вагітних частіше виникають агресивні форми, що може бути пов’язано з молодим віком та незвичайними локалізаціями процесу. Вибір стратегії лікування має проводитися з урахуванням всіх аспектів співвідношення «ризик — користь» як для матері, так і для плода. При застосуванні на ранніх стадіях вагітності сучасних методів лікування патології клінічні параметри перебігу хвороби схожі з проявами у невагітних пацієнток.

576 02 Сучасні підходи до діагностики та лікування лімфопроліферативних захворювань

Катерина Філоненко, лікар відділення онкогематології НІР, розповіла про різні аспекти впливу лімфоми та її терапії на репродуктивну систему жінок та поділилася досвідом лікування таких пацієнток у НІР.

Доповідач підкреслила, що особливо важливим є також збереження нормального функціонування репродуктивної системи при проведенні ПХТ у пацієнток з лімфомою. Адже таке лікування, проведене без належного захисту яєчників, може викликати порушення їх функціональних можливостей, розвиток аменореї, обмінно-ендокринні розлади та ін.

Він підкреслив, що безсимптомні пацієнти з ФЛ можуть не отримувати терапію тривалий час. Такий підхід не впливатиме на виживаність пацієнтів.

Професор Ф. Каваллі, науковий директор Інституту онкології Південної Швейцарії (Institute of Oncology of Southern Switzerland), Беллінцона, Швейцарія, виступив з доповіддю «Удос­коналення лікування пацієнтів з індолентними лімфомами».

За словами доповідача, найбільш поширеним варіантом індолентних лімфом є ФЛ, яка займає друге місце серед всіх неходжінських лімфом. При цьому середній вік хворих становить близько 60 років.

Вибір лікувальної тактики при ФЛ залежить від клінічних проявів захворювання, маси пухлини, прогностичних факторів та пріоритетів пацієнта (збільшення тривалості життя, поліпшення якості життя, досягнення тривалої ремісії). Загалом використовують тактику «спостерігай та чекай», особливо для пацієнтів без клінічних симптомів, променеву терапію, моно- і поліхіміотерапію, імунотерапію та підтримувальну терапію.

У цілому, сучасний алгоритм ведення пацієнтів із ФЛ може виглядати як вибір між трьома опціями: тактика вичікувального спостереження, терапія без включення хіміопрепаратів (ритуксимаб протягом 1–2 років, комбінація ритуксимабу і леналідоміду, радіоімунотерапія) та ритуксимаб у поєднанні з хіміотерапією (CHOP чи бендамустин, або хлорамбуцил) ± підтримувальна терапія ритуксимабом.

У пацієнтів із III стадією ФЛ необхідно застосовувати терапію, що містить антрациклінові препарати.

Науковець зазначив, що курси лікування хіміотерапії на основі бендамустину та схема лікування R-CHOP є зіставними за ефективністю. При цьому ритуксимаб як підтримувальна терапія не впливає на показник загальної виживаності хворих із ФЛ.

Професор М. Гельміні, директор Інституту онкології Південної Швейцарії, керівник відділу медичної онкології, голова секції з лімфом Швейцарської групи з клінічних досліджень раку, Швейцарія, висвітлив принципи лікування лімфоми з клітин мантійної зони (ЛКМЗ). Експерт нагадав, що ЛКМЗ належать до групи В-клітинних лімфом, перебіг яких може мати різноманітні форми, на них припадає кожна десята В-клітинна лімфома. Найбільш частими клінічними формами є генералізована і селезінкова.

Спікер зазначив, що стандартом терапії пацієнтів молодого віку з ЛКМЗ є курси R-CHOP/R-DHAP із подальшою високодозовою хіміотерапією з аутологічною трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин. Стандартом для пацієнтів похилого віку за наявності чи відсутності вираженої супутньої патології є схема R-CHOP з підтримувальною терапією ритуксимабом.

Перший день конференції завершився засіданням ГО «Асоціація онкогематологів України», на якому обговорили обсяг виконаних робіт, плани на майбутнє, створення сайту та багато іншого.

Розпочав другий день конференції гість з Великобританії — професор Е. Лістер, декан Медичного коледжу Госпіталю Св. Бартоломея (St. Bartholomew’s Hospital Medical College), Лондон. Доповідач провів для присутніх надзвичайно цікавий екскурс в історію діагностування та лікування ЛХ, починаючи з 1832 р., коли Томас Ходжкін вперше описав це захворювання.

Продовжив виступ свого колеги Ф. Діль, професор Університетської клініки Кельна, Німеччина, з доповіддю «Лімфома Ходжкіна: чи зможемо ми вилікувати всіх хворих?». У своєму виступі фахівець зазначив, що ПЕТ/КТ є надзвичайно важливим при плануванні терапії для пацієнтів з ЛХ. Вагомість цього діагностичного методу розглядалася ще в перший день конференції. Багато досліджень у сфері лікування цієї патології спрямовані на ескалацію або деескалацію терапії на основі результатів проміжної ПЕТ. Особливу увагу в більшості досліджень також приділяють вивченню ефективності брентуксимабу у терапії пацієнтів з ЛХ.

На завершення своєї доповіді професор також звернув увагу на таку проблему, як анапластична великоклітинна лімфома, та на те, що лікування пацієнтів з поширеними стадіями ЛХ викликає найбільші труднощі.

М. Федеріко, професор Університету Модени, Італія, розповів про перс­пективи у лікуванні периферичних Т-клітинних лімфом (ТКЛ) та результати проекту «Т-клітинні лімфоми». Він нагадав, що ТКЛ — це дуже різнорідна група захворювань. Вони належать до групи рідкісних і дуже різноманітних підтипів лімфом. ТКЛ частіше виникають у пацієнтів похилого віку, частіше у чоловіків. Через різноманітність та недостатнє вивчення цієї групи лімфом діагностика та лікування залишаються незадовільними, а стандарти лікування при цих патологіях в основному відсутні. Уже при встановленні діагнозу більшість хворих на ТКЛ відносять до несприятливої прогностичної групи.

Використання стандартних курсів ПХТ досить рідко дозволяє досягти високої ефективності, особливо при агресивних варіантах ТКЛ. Важливу роль у терапії багатьох пацієнтів із цим типом онкологічної патології відіграє високодозова хіміотерапія з аутологічною трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин.

Тему ВІЛ/СНІДу та лімфом висвітлили провідні українські науковці: Тетяна Єгорова, доктор медичних наук, головний позаштатний інфекціоніст Департаменту охорони здоров’я м. Києва, Ірина Титоренко, кандидат медичних наук, старший науковий співробітник відділення хіміотерапії гемобластозів та ад’ювантних методів лікування НІР, Лариса Гетьман, лікар відділення ВІЛ/СНІДу клініки ДУ «Український центр контролю за соціально небезпечними хворобами Міністерства охорони здоров’я України», та Євген Кущевий, лікар відділення онкогематології НІР.

Відповідно до нової класифікації Всесвітньої організації охорони здоров’я ВІЛ-асоційовані лімфоми виділені в окрему підгрупу «Лімфопроліферативні захворювання, асоційовані з імунодефіцитом». ВІЛ значно підвищує ризик розвитку хронічних лімфопроліферативних захворювань, таких як неходжкінська лімфома та ЛХ. Для ВІЛ-асоційованих лімфом характерний швидкий ріст пухлини.

Особливостями В-клітинних лімфом, асоційованих з гепатитом С, є старший вік хворих, часто екстранодальна локалізація (печінка, селезінка, слинні залози), розвиток через тривалий період (понад 15 років) з моменту інфікування, відсутність чіткого зв’язку з певним генотипом вірусу гепатиту С та наявність сухого синдрому (синдрому Шегрена) — аутоімунного системного ураження сполучної тканини.

Комплекс діагностичних заходів для встановлення поширеності пухлинного процесу і визначення прогностичної групи у пацієнтів з ВІЛ-асоційованою лімфомою в основному не відрізняється від таких у ВІЛ-негативних пацієнтів.

При проведенні специфічного лікування з приводу лімфом рекомендовано дотримуватися декількох тактик. По-перше, при підвищенні рівня аланінамінотрансферази або аспартатамінотрансферази більше ніж в 3 рази від вихідного значення по можливості знижувати дози ПХТ з урахуванням тривалості запланованого курсу і динаміки лабораторних показників. По-друге, при підвищенні рівня білірубіну та/або ознаках гіпоко­агуляції ПХТ слід скасувати.

Також досить суперечливим є ставлення медичної спільноти до продов­ження антиретровірусної терапії під час хіміотерапії агресивних лімфом.

Професор І. Крячок у своїй доповіді розповіла про лікування інвазивних мікозів у пацієнтів у гематології дорослих.

Висвітлюючи проблему профілактичного застосування антимікотичних засобів, доповідач підкреслила важливість проведення первинної та вторинної профілактики. До факторів ризику розвитку інвазивного кандидозу професор віднесла такі: колонізація грибами роду Candida, оперативні втручання на органах черевної порожнини, тривала госпіталізація, використання парентерального харчування, антибіотиків, центральних венозних катетерів, кортикостероїдів або іншої імуносупресивної терапії, гемодіаліз, штучна вентиляція легенів, цукровий діабет.

При таргетній терапії хворих на інвазивний кандидоз золотим стандартом є використання ехінокандинів, а при лікуванні пацієнтів з інвазивним аспергільозом препаратом вибору є вориконазол.

На завершення заходу було прийнято резолюцію конференції та проведено засідання ВГО «Асоціація допомоги інвалідам та пацієнтам з хронічними лімфопроліферативними захворюваннями».

Резолюція Науково-практичної конференції
«Сучасні підходи до діагностики та лікування
лімфопроліферативних захворювань»
(3–4листопада 2016 р., Київ)

Неходжкінські лімфоми залишаються однією з найбільш складних проблем сучасної онкології. Щорічно рівень захворюваності підвищується на 2–3% і за останні 20 років зріс практично вдвічі. Незважаючи на підвищення захворюваності на лімфоми, в останні роки відбувся великий прорив у діагностиці та лікуванні, що сприяло покращенню виживаності хворих із цією патологією, але рівень смертності пацієнтів із лімфомами залишається достатньо високим.

На конференції виступили з доповідями провідні міжнародні спеціалісти в галузі діагностики та лікування лімфопроліферативних захворювань. У рамках конференції традиційно обговорено клінічні випадки, які були прокоментовані міжнародними експертами.

Заслухавши й обговоривши доповіді відомих вчених і фахівців, конференція вирішує:

1. Створити Центр з діагностики та лікування лімфопроліферативних захворювань на базі НІР.

2. Створити референтні лабораторії на базі НІР та регіональні референтні лабораторії.

3. Рекомендувати Робочій групі з розробки стандартів лікування внести зміни до існуючих в Україні обов’язкових обсягів обстежень та оптимального лікування хворих на неходжкінські лімфоми та ЛХ з урахуванням результатів сучасних досліджень.

4. Обласним онкологічним диспансерам при обстеженні первинних хворих на неходжкінські лімфоми забезпечити виконання обов’язкового обсягу діагностичних процедур, що зазначені в стандартах з лікування та обстеження хворих на лімфопроліферативні захворювання.

5. Обласним онкологічним диспансерам при лікуванні хворих на лімфопроліферативні захворювання необхідно впровадити схеми ПХТ відповідно до чинних стандартів та протоколів.

6. НІР всіляко сприяти та забезпечити виконання стандартів з обстеження і лікування хворих на лімфопроліферативні захворювання.

7. Товариству онкогематологів України провести освітні заходи з діагностики та лікування лімфопроліферативних захворювань.

8. Запланувати проведення VIII Науково-практичної конференції з проблем діагностики та лікування злоякісних лімфом з міжнародною участю на жовтень 2017 р.

9. Внести пропозицію до Міністерства охорони здоров’я щодо розширення списку лікарських препаратів, які можуть бути придбані за державні кошти.

Комментариев нет » Добавить свой
Оставить комментарий

ОШИБКА: Плагин «si-captcha.php» обнаружил, отсутствие поддержки GD image в PHP!

Свяжитесь с администратором вашего сервера или хостинга и выясните, почему не включена поддержка GD image в PHP.

Ошибка: Плагин «si-captcha.php» не может найти функцию «imagepng» в PHP!

Свяжитесь с администратором вашего сервера или хостинга и выясните, почему функция «imagepng» недоступна в PHP.