Бісфосфонати та їх роль у лікуванні пухлинних уражень кісток (огляд літератури)

Резюме. Проведен анализ литературы с целью оценки перспективы использования бисфосфонатов в комплексном лечении первичных новообразований костей, обоснования патогенетических механизмов их терапевтического эффекта. В результате установлено, что бисфосфонаты, помимо антирезорбтивного действия на костную ткань, обладают противоопухолевым эффектом. Их применение в сочетании с химиотерапией способствует улучшению результатов комплексного лечения злокачественных костных опухолей. Бисфосфонаты способны повысить имплантационную стабильность эндопротезов после резекций костей.

Введение

Первичные злокачественные опухоли костей встречаются относительно редко и преимущественно у лиц молодого трудоспособного возраста. Заболеваемость, по данным Национального канцер-регистра Украины, составляет 1,3 на 100 тыс. населения [1]. Основным методом лечения больных остеосаркомой высокой степени злокачественности является комбинация химиотерапии и хирургического вмешательства. Несмотря на значительный прогресс в лечении и достижение относительно высокой 5-летней выживаемости у этой категории больных, отмечается отсутствие дальнейшего прогресса в лечении этой нозологии на протяжении последних десятилетий. Химиотерапия достигла предела эффективности, а ее интенсификация не всегда коррелирует с лучшей выживаемостью. Перспективными направлениями для повышения эффективности лечения, по мнению ряда исследователей, является разработка и внедрение новых таргетных препаратов, ингибиторов ЦОГ-2, ингибиторов ангиогенеза [2, 3]. Одним из таких направлений являются исследования с применением бисфосфонатов (БФ) при первичных опухолях костей [4]. БФ — группа препаратов, применяемых в лечении нарушений метаболизма костной ткани. Благодаря своим свойствам после многочисленных исследований БФ нашли широкое применение в онкологической практике, особенно при лечении метастатических поражений костей, и практически не используются при первичных опухолях.

Общие сведения о БФ

Впервые опыт использования БФ был опубликован в 1969 г. в журнале Lancet. Исследователи успешно применили этидронат у юноши с диагнозом прогрессирующей мышечной кальцификации с целью ингибирования гетеротопической кальцификации. В 1972 г. H. Fleisch et al. показал, что БФ ингибируют резорбцию костной ткани остеокластами, что приводит к положительному кальциевому балансу.

БФ являются аналогами эндогенных пирофосфатов, однако отличаются наличием Р-С-Р-структуры (рисунок), которая обеспечивает их активность и связывание с костным матриксом, а также боковой цепи (R1 и R2), определяющей их антирезорбционную активность, побочные эффекты и механизм действия.

Рисунок

Рисунок. Химическая формула бисфосфонатов

Механизм действия данной группы препаратов довольно сложный и заключается в нескольких путях влияния:

• ингибирование минерализации — предупреждают эктопическую оссификацию, что может найти свое применение для снижения кальцификации протезированных клапанов сердца [5];
• ингибирование кристаллизации — снижают растворимость веществ костной ткани, ингибируя формирование кристаллов [5];
• ингибирование резорбции костной ткани — вызывают множественные изменения остеокластов (потеря резорбирующей щеточной каемки, разрушение цитоскелета и способность мигрировать или связываться с костью), что влияет на их способность резорбировать кость [6–8]. Кроме того, БФ действуют на остеобласты и макрофаги в зоне костной резорбции, ингибируя синтез остеокласт-стимулирующих факторов [9, 10];
• антиангиогенный эффект — снижают уровень сосудистого эндотелиального фактора роста (bFGF) [11–13];
• влияние на иммунную систему — стимулируют продукцию цитокинов макрофагами и другими иммунными клетками [5];
• антипролиферативный эффект — БФ тормозят сращение опухолевых клеток с матриксом костей, также могут подавлять матриксные металлопротеиназы, которые используются опухолевыми клетками для внедрения в ткани и образования метастазов [14]. Ингибирование остеокластов приводит к снижению ИЛ-6 и освобождению фактора роста из матрикса костной ткани.

Выраженность клинического эффекта данных препаратов зависит от их аффинности (родственности) к кристаллам гидроксиапатита: клодронат 0,6 К_а л/моль × 10; этидронат 1,2 К_а л/моль × 10; ризендронат 2,2 К_а л/моль × 10; ибандронат 2,4 К_а л/моль × 10; алендронат 2,9 К_а л/моль × 10; золендронат 3,5 К_а л/моль × 10 ; К_а — константа [5]. Это свойство обусловливает депонирование вещества в скелете, диффузию в костной ткани, высвобождение из костной ткани, потенциальную рециркуляцию выделенного препарата обратно на поверхность кости и влияние на функции клеток костной ткани [5]. В настоящее время существует три поколения БФ. В табл. 1 представлены эти группы со сравнительной характеристикой их активности [5, 15].

Таблица 1 Антирезорбционная активность различных БФ (in vitro)

Антирезорбционная активность БФ, указанная в табл. 1, определялась in vitro. Однако в клинических исследованиях эти данные не подтверждаются. Так, Diel и соавторы представили результаты рандомизированного исследования 3 групп больных с метастатическим поражением скелета при раке грудной железы. Пациенты 1-й группы получали 60 мг памидроната, 2-й группы — 900 мг клодроната в/в каждые 3 нед, 3-й группы — клодронат 2400 мг/сут внутрь. Курс лечения составил 18 мес. Снижение болевого синдрома в костях наблюдалось у 30% больных в 1-й группе, у 25% — во 2-й и у 15% — в 3-й. Вертебральные переломы наблюдались у 13; 12 и 20% пациентов соответственно. Таким образом, в клинических исследованиях отмечены различия в эффективности некоторых БФ, но они не так существенны, как при исследованиях in vitro [15].

В онкологической практике использование БФ изначально было направлено на лечение гиперкальциемии при злокачественных опухолях [16]. Считалось, что механизм действия БФ был направлен исключительно на стабилизацию костной ткани. Позже выяснилось, что они могут напрямую влиять на опухолевые клетки [17, 18]. И это было впервые продемонстрированно в исследовании С. Shipman et al. в 1997 г. у пациентов с миеломной болезнью [19]. Позже были опубликованы данные о применении БФ при метастатическом поражении скелета у пациентов с раком грудной железы. В последующем эффективность применения БФ была доказана во многочисленных исследованиях. В табл. 2 представлены рандомизированные исследования по изучению наиболее широко используемых БФ с точки зрения их влияния на основные клинические симптомы костных метастазов при разных солидных опухолях [15].

Таблица 2 Эффективность БФ у пациентов с солидными опухолями c метастазами в костях (плацебо-контролируемые исследования)

Противоопухолевый эффект БФ

Изучая механизмы действия БФ, мы заинтересовались противоопухолевым эффектом этих препаратов, а именно — влиянием на первично-злокачественные опухоли костей при использовании их в комбинации с химиотерапией.

Многочисленные экспериментальные исследования подтверждают предположение, что БФ активно действуют против остеосаркомы, самостоятельно или в комбинации с химиотерапией. Был изучен механизм действия алендроната, клодроната, бондроната, памидроната и золедроната у животных с остеосаркомой, а также на культурах человеческих клеток остеосаркомы [20–35].

На сегодняшний день основной проблемой в лечении сарком костей является химиорезистентность, и пациенты, опухоль которых проявила резистентность к системному лечению, остаются самыми тяжелыми. Арсенал основных активных противоопухолевых препаратов в терапии сарком костей уже давно доказан и остается достаточно ограниченным, что и побуждает исследователей к поиску новых препаратов.

Цель проведения цитогенетических исследований — объяснить развитие химиорезистентности злокачественных опухолей. Анализ профиля экспрессии 30 клеток остеосаркомы пациентов идентифицировал 104 гена, имеющих отличия в экспрессии между благоприятной и неблагоприятной реакцией на химиотерапию [36]. Поразительным открытием было существенное снижение остеопротегерина, ингибирующего фактора остеокластогенеза. Дополнительные гены, участвующие в остеокластогенезе и резорбции кости, включали annexin 2, SMAD, PLA2G2A и TGF-beta1. Ремодулирующие внутриклеточный матрикс гены включали desmoplakin, SPARCL1, biglycan и PECAM. Переэкспрессия desmoplakin (p=0,008), PECAM (p=0,028) и SPARCL1 (p=0,00098) была связана с благоприятной реакцией на химио­терапию, тогда как переэкспрессия annexin 2 (p=0,05), biglycan (p=0,025) и PLA2G2A (p=0,025) — с неблагоприятной реакцией на химио­терапию. Это наводит на мысль, что взаимосвязь опухоли с микросредой является определяющим фактором реакции на химиотерапию. БФ могут действовать через разрушение этих взаимосвязей [37].

Анализируя все многочисленные исследования можно утверждать, что БФ — это новый подход к лечению злокачественных опухолей костей, однако их применение не может быть альтернативой химиотерапии как самостоятельного метода, лечение возможно только в комбинации БФ и химиотерапии.

БФ и имплантационная стабильность

Реконструктивные вмешательства на костях с использованием имплантатов являются наиболее распространенными хирургическими вмешательствами для восстановления функции конечности. Длительная функция искусственного сустава предполагает надежную фиксацию его в костях. Одна из основных причин, ведущих к необходимости оперативного вмешательства для ревизии имплантата — асептическое расшатывание. В Калифорнийском университете в Лос-Анжелесе (UCLA), США, после установки протезов бедра в 11,6% случаев требуется ревизия из-за асептической нестабильности [38]. Даже современные бесцементные протезы и имплантаты с новейшей фиксацией Compression в 12% требуют оперативного вмешательства в первые 5 лет [39]. Цементные, бесцементные системы, системы с пористым покрытием и напылением гидроксилаппатитом имеют каждая свои достоинства, однако ни одна из них не дает полной гарантии долгосрочной стабильности интрамедуллярной ножки. Нестабильность имплантата возникает вследствие резорбции костной ткани в месте его контакта с костью. Стабильность имплантата зависит от процессов остеоинтеграции. Остеоинтеграция оп­ре­деляется как структурная и функциональная связь между костной поверхностью и поверхностью имплантата без вмешательства фиброзной ткани [40, 41]. Связь эта должна быть как можно более полной. Ранее для этого использовалось цементирование ножек имплантатов, позже — покрытие их различными химическими агентами.

В этом контексте особый интерес представляют препараты бисфосфонатной группы. Экспериментальные исследования подтвердили влияние БФ на плотность костной ткани вокруг имплантатов после их установки с цементной фиксацией [42–44]. Более углубленные исследования показали, что БФ способны предупреждать костное разрежение в перипротезной зоне и способствовать росту минеральной плотности вокруг имплантата [45]. Помнению B. Peter et al. (2005) и J. Вobynetal. (2005), БФ способны вызвать остеоинтеграцию цементных металлических имплантатов путем увеличения костной массы в зоне прямого контакта с поверхностью имплантата [46, 47].

Результаты некоторых клинических исследовательских программ по влиянию БФ на стабильность эндопротезов являются противоречивыми. По данным M. Hilding et al. (2000), пероральный клодронат, вводимый в разовой дневной дозе 1600 мг в течение 3 нед до и 6 мес после эндопротезирования коленного сустава цементным металлическим эндопротезом, снизил сходный сдвиг имплантата [48]. С другой стороны, однократная инфузия 90 мг памидроната у пациентов, подвергнутых тотальному эндопротезированию тазобедренного сустава, не улучшила имплантационную стабильность [49]. И все же точки зрения о том, что повышение дозы БФ может предупредить перипротезную костную резорбцию, придерживается большая часть авторов [50–52].

Таким образом, терапия БФ может улучшить долговечность протеза путем:

• улучшения плотности и прочности кости;
• стимулирования более надежного врастания в пористые поверхности бесцементных протезов;
• стабилизации соединения кость-протез или кость-цемент, замедляя остеокластическую резорбцию кости.

Заключение

В результате проведенного анализа литературных данных установлено, что применение БФ в сочетании с химио­терапией является эффективным терапевтическим методом воздействия на первичные злокачественные опухоли костей. Кроме того, БФ дают возможность повысить стабильность и долговечность реконструкций с применением искусственных имплантатов после резекций костей, что в результате позволяет уменьшить число повторных (ревизионных) оперативных вмешательств.

ЛИТЕРАТУРА

1. Рак в Україні, 2008–2009. (2010) Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби. Бюлетень Національного канцер-реєстру України, К., 11: 108 с.

2. Bond M., Bernstein M.L., Pappo A. et al. (2007)A phase II study of imatinib mesylate in children with refractory or relapsed solid tumors: A Children’s Oncology Group study. Pediatr. Blood Cancer.

3. Kubo T., Piperdi S., Rosenblum J. et al. (2008) Platelet-derived growth factor receptor as a prognostic marker and a therapeutic target for imatinib mesylate therapy in osteosarcoma. Cancer, 112(10): 2119–2129.

4. Meyers P.A., Healey J.H., Alexander J. (2010) Addition of pamidronate to chemotherapy for the treatment of osteosarcoma, 10

5. Памидроновая кислота в лечении заболеваний костной ткани: монография (2010) Изд. второе, пересмотр. и доп. / под ред. проф. В.В. Поворознюка, К., с 220.

6. Sato M., Crasser W., Endo N. et al. (1991) Bisphosphonate action: alendronate localization in rat bone and effects on osteoclast ultrastructure. J. Clin. Invest., 88: 2095–2105.

7. Zimolo Z., Wesolowski G., Rodan G.A. (1995) Acid extrusion in produced by osteoclast attachment to bone. Inhibition by alendronate and calcitonin. J. Clin. Invest., 96: 2277–2283.

8. Fleish H. (1995) Bisphosphonates — preclinical. In: Bisphosphonates in Bone Disease-From the laboratory to the Patient, 2 ed. Carnforth, England: Parthenon: 38–56.

9. Rogers M.J., Xiong X., Ji X. et al. (1997) Inhibition of growth of Dictyostelium discoideum amoeboe by bisphosphonates is dependenton cellular uptake. Pharmacol. Res., 14: 625–630.

10. Shipman C.M., Rogers M.J., Apperiey J.F. et al. (1997) Bisphosphonates induce apoptosis in human myeloma cell lines: a novel anti-tumoractivity. Br. J. Haematol., 98: 665–672.

11. Wood J., Bonjean K., Ruetz S. et al. (2002) Novel antiangiogenic effects of the bisphosphonate compound zoledronic acid. J. Pharmacol.Exp.Ther., 302: 1055–1061.

12. Croucher P.I., De Raeve H., Perry M.J. et al. (2003) Zoledronic acid treatment of 5T2MM-bearing mice inhibits the development of myeloma bone disease: evidence for decreased osteolysis, tumor burden and angiogenesis, and increased survival. J. Bone Miner Res., 18: 482–492.

13. Santini D., Vincenzi B., Dicuonzo G. et al. (2003)Zoledronic acid induces significant and long-lasting modifications of circulating angiogenic factors in cancer patients. Clin. Cancer. Res., 9: 2893–2897.

14. Boissier S., Magnetto S., Frappart L. et al. (1997) Bisphosphonates inhibit prostate and breast carcinoma cell adhesion to unmineralized and mineralized bone extracellular matrices. Cancer.Res., 57: 3890–3894.

15. Орлова Р.В., Тюкавина Н.В. (2003) Бисфосфонаты в системе паллиативного лечения костных метастазов. Материалы седьмой ежегодной Российской онкологической конференции. Москва: 10–18.

16. Shipman C.M., Rogers M.J., Apperley J.F. et al. (1997) Bisphosphonates induce apoptosis in human myeloma cell lines: a novel anti-tumor activity. Br.J.Haematol., 98: 665–672.

17. Clark N.V., Holbrook I.B., McClure J. et al. (1991) Osteoclast inhibition by pamidronate in metastatic prostate cancer: a preliminary study. Br. J. Cancer, 63: 420–423.

18. Conte F.F., Mauriac L., Calabresi F. et al. (1996) Delay in progression of bone metastases treated with intravenous pamidronate: Results from a multicentre randomized controlled trial. J. Clin. Oncol., 14: 2552–2559.

19. Bloomfield D., Warr D., Whelan T., Pritchard K., Levine M., and the Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative Breast Cancer Disease Site Group, and the Systemic Treatment Disease Site Group. (1999) Use of bisphosphonates in patients with bone metastases from breast cancer. Curr. Oncol., 6: 144–54.

20. Ashton J.A., Farese J.P., Milner R.J. et al. (2005)Investigation of the effect of pamidronate disodium on the in vitro viability of osteosarcoma cells from dogs. Am. J. Vet. Res., 66: 885–891.

21. Benassi M.S., Chiechi A., Ponticelli F. et al. (2007)Growth inhibition and sensitization to cisplatin by zoledronic acid in osteosarcoma cells. Cancer Lett., 250: 194–205.

22. Cheng Y.Y., Huang L., Lee K.M. et al. (2004) Alendronate regulates cell invasion and MMP-2 secretion in human osteosarcoma cell lines. Pediatr Blood Cancer, 42: 410–415.

23. Dass C.R., Choong P. F. (2007) Zoledronic acid inhibits osteosarcoma growth in an orthotopic model. Mol. Cancer Ther., 6 (12 pt 1): 3263–3270.

24. Farese J.P., Ashton J., Milner R. et al. (2004) The effect of the bisphosphonate alendronate on viability of canine osteosarcoma cells in vitro. In Vitro Cell Dev. Biol Anim., 40: 113–117.

25. Heikkila P., Teronen O., Hirn M. Y. et al. (2003) Inhibition of matrix metalloproteinase-14 in osteosarcoma cells by clodronate. J. Surg. Res., 111: 45–52.

26. Heymann D., Ory B., Blanchard F. et al. (2005)Enhanced tumor regression and tissue repair when zoledronic acid is combined with ifosfamide in rat osteosarcoma. Bone, 37: 74–86.

27. Horie N., Murata H., Kimura S. et al. (2007) Combined effects of a third-generation bisphosphonate, zoledronic acid with other anticancer agents against murine osteosarcoma. Br. J. Cancer, 96: 255–261.

28. Horie N., Murata H., Nishigaki Y. et al. (2006) The third-generation bisphosphonates inhibit proliferation of murine osteosarcoma cells with induction of apoptosis. Cancer Lett., 238: 111–118.

29. Iguchi T., Miyakawa Y., Saito K. et al. (2007) Zoledronate-induced S phase arrest and apoptosis accompanied by DNA damage and activation of the ATM/Chk1/cdc25 pathway in human osteosarcoma cells. Int. J. Oncol., 31: 285–291.

30. Kubista B., Trieb K., Sevelda F. et al. (2006) Anticancer effects of zoledronic acid against human osteosarcoma cells. J. Orthop. Res., 24: 1145–1152.

31. Kubo T., Shimose S., Matsuo T. et al. (2006) Inhibitory effects of a new bisphosphonate, minodronate, on proliferation and invasion of a variety of malignant bone tumor cells. J. Orthop. Res., 24: 1138–1144.

32. Muraro M., Mereuta O.M., Carraro F. et al. (2007)Osteosarcoma cell line growth inhibition by zoledronatestimulated effector cells. Cell Immunol., 249: 63–72.

33. Murayama T., Kawasoe Y., Yamashita Y. et al. (2008) Efficacy of the third-generation bisphosphonate risedronate alone and in combination with anticancer drugs against osteosarcoma cell lines. Anticancer Res., 28: 2147–2154.

34. Ory B., Heymann M.F., Kamijo A. et al. (2005) Zoledronic acid suppresses lung metastases and prolongs overall survival of osteosarcoma-bearing mice. Cancer, 104: 2522–2529.

35. Ory B., Moriceau G., Trichet V. et al. (2008) Farnesyl diphosphate synthase is involved in the resistance to zoledronic acid of osteosarcoma cells. J Cell.Mol.Med., 12: 928–941.

36. Mintz M.B., Sowers R., Brown K.M. et al. (2005) An expression signature classifies chemotherapy-resistant pediatric osteosarcoma. Cancer Res., 65:1748–1754.

37. Meyers P.A., Healey J.H., Chou A.J. et al. (2010) Addition of pamidronate to chemotherapy for the treatment of osteosarcoma. DOI: 10.1002/cncr.25744.

38. Wirganowicz P.Z., Eckardt J.J., Dorey F.J. et al. (1999) Etiology and results of tumor endoprosthesis revision surgery in 64 patients. Clin. Orthop. Relat. Res., 64–74.

39. Farfalli G.L., Boland P.J., Morris C.D. et al. (2009) Early equivalence of uncemented press-fit and Compress femoral fixation. Clin. Orthop. Relat. Res, 467: 2792–2799. Epub 2009.

40. Branemark P.I., Hansson В.О., Adell R. (1977) Osseointegrated implants in the trеаtmеnt of edentulous jaw. Experience from а 10-year period. Scan. J. Plast. Reconstr. Surg.,16. Suppl.: 1–132.

41. Weinans Н., Huiskes R., Grootenboer H.J. et al. (1993) Quantitative analysis of bone reactions to relative motions at imрlаnt-bоnе interfaces. J. Вiоmесh., 26: 1271–1281.

42. Воbуn J.D., Hacking S.A., Tanzer M. (2002) Marked enhancement of bonе growth into porous implantsbуzoledronic acid. Trans. Orthop. Res. Soc., 27: А 0027.

43. Meraw S.J., Reeve С.М., Wollan Р.С. (1999)Use of alendronate in peri-implant defect regeneration. J. Periodontol., 70: 151–158.

44. Pataki А., Мuller К., Green J.R. et al. (1997) Effects of short-tеrm treatment with the bisphosphonates zоledronаte and раmidronаtеоn rat bone: а соmрагаtivе histomorphometric study оn the cancellous bоnе formed before, during, and after treatment, 249: 458–468.

45. Hennigs Т., Агаbmоtlаgh М., Schwartz А., Zichner L. (2002) Dose-­dependent prevention of early periprosthetic bоnе loss bу alendronate. J. Orthop. Surg., 140: 42–47.

46. Peter В., Pioletti D.P., Laib S. et al. (2005) Calcium phosphate drug delivery system: influence of lосаl zole­dronate release оf bоne imрlаnt osteointegration. Воnе, 36: 52–60.

47. Вobyn J.D., Hacking S.A., Krygier J.J. (2005) Zoledronicacid causes enhancement of bоnе growth into porous implants. J. Воnе Joint Surg. Br., 87: 416–420.

48. Hilding М., Ryd L., Toksvig-Larsen S., Aspenberg P. (2000) Clodronate prevents prosthetic migrаtiоn: а randomized radiostereometric study of 50 total knее patients. Acta Оrthoр. Scand., 71: 553–557.

49. Wilkinson J.M., Creaves С., Stockley L. et al. (2002) Effect of pamidronateоf bone imрlant-hоst interface stability аfter total hip arthroplasty. Trans. Orthop. Res. Soc., 27: А 0260.

50. Astrand J., Aspenberg Р. (2002) Reduction of instability-induced bonе resorption using bisрhosрhonаtеs: high doses аге needed in rats. Acta Orthop. Scand., 73: 24–30.

51. Eberhardt С., Schwarz М., Кurth А.Н. (2005) High dosage treatment of nitrogen-containing bisphosphonate ibandronate is required for osseointegration of сеmеntless mеtаl imрlаnts. J. Ortop. Sci., 10: 622–626.

52. Eberhard C., Habermann B., Muller S. et al. (2007) The bisphosphonate ibandronate accelerates osseointegration of hydroxyapatite-coated cementless implants in an animal mole. J. Ortop. Sci., 12: 61–66.

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code