Результати оцінки загальної виживаності, отримані з реальної клінічної практики застосування комбінації палбоциклібу з інгібіторами ароматази в якості першої лінії лікування HR+/HER2-метастатичного раку грудної залози

DOI: 10.32471/clinicaloncology.2663-466X.49-1.30186

Вступ

На рак грудної залози (РГЗ) припадає майже третина всіх випадків онкологічної патології серед жінок [1]. Очікується, що приблизна кількість нових випадків РГЗ, діагностованих у Сполучених Штатах Америки (США) у 2022 р., сягатиме близько 290 560: 287 850 випадків РГЗ у жінок і 2710 у чоловіків, а приблизна кількість випадків смерті внаслідок цього захворювання — 43 250 і 530 відповідно. Близько 6% випадків РГЗ є вперше виявленим метастатичним РГЗ, за якого 5-річна загальна виживаність (ЗВ) становить лише 29,0% [2].

Найчастіше, а саме у 68% випадків, відмічається HR+/HER2-РГЗ. Згідно з рекомендаціями Національної онкологічної мережі США (National Comprehensive Cancer Network — NCCN), у першій лінії терапії пацієнтів з HR+/HER2-метастатичним РГЗ (мРГЗ) (як жінок у пре- та пост­менопаузальний період, так і чоловіків) рекомендовано застосовувати інгібітори циклінзалежних кіназ (CDK) 4 та 6 у комбінації з ендокринною терапією [3].

Палбоцикліб — інгібітор CDK4/6, схвалений у лютому 2015 р. як препарат першої лінії лікування HR+/HER2-метастатичного РГЗ у комбінації з інгібіторами ароматази (ІА), а у лютому 2016 р. у комбінації з фулвестрантом схвалений для лікування пацієнтів, у яких розвинулося прогресування захворювання при попередній ендокринній терапії [4–6].

Усе частіше для оцінки ефективності препаратів у реальній клінічній практиці використовуються отримані у ній дані. Важливо, що такий підхід дозволяє включати пацієнтів, які з тих чи інших причин були недостатньо представлені у клінічних дослідженнях [8–10].

Згідно з результатами нещодавно опублікованого систематичного огляду ефективність і профіль безпеки палбоциклібу, оцінені в дослідженнях, проведених у реальних умовах, узгоджуються з такими у клінічних дослідженнях [11]. Проте такі дослідження обмежені відсутністю конт­рольної групи, невеликими розмірами вибірок, короткою тривалістю періоду подальшого спостереження та/або відмінностями у визначеннях кінцевих точок [12–15].

Порівняльний ретроспективний аналіз відомостей, отриманих з бази даних Flatiron, продемонстрував перевагу комбінованого лікування палбоциклібом і летрозолом порівняно з монотерапією летрозолом щодо подовження реальної виживаності без прогресування (рВБП) та ЗВ [16], в тому числі серед пацієнтів із принаймні однією оцінюваною відповіддю на лікування [17].

Враховуючи невеликий розмір вибірки, коротку тривалість періоду подальшого спостереження та порівняння лише з монотерапією летрозолом, актуальною є подальша оцінка ефективності застосування комбінації палбоциклібу з ІА в умовах реальної клінічної практики із включенням пацієнтів як жіночої, так і чоловічої статі, та з тривалішим періодом спостереженням.

У цьому аналізі даних реальної клінічної практики (Palbociclib REAl-world first-LIne comparaTive effectiveness studY eXtended — P-REALITY X) оцінювали результати, отримані з аналітичної бази даних Flatiron, щодо рВБП та ЗВ пацієнтів з HR+/HER2-мРГЗ (жінок у постменопаузальний період та чоловіків), які розпочали лікування палбоциклібом у комбінації з ІА або лише ІА. На момент оцінки даних період спостереження становив 68 міс.

Методи

Дизайн дослідження та джерела даних

P-REALITY X — ретроспективний аналіз деідентифікованих даних з лонгітудинальної аналітичної бази даних Flatiron, яка містить структуровані та неструктуровані електронні медичні карти з понад 280 онкологічних клінік США та відображає інформацію про понад 3 млн пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями, які отримували протипухлинне лікування.

Пацієнти

Критерії включення: жінки віком ≥18 років з HR+/HER2-метастатичним РГЗ, діагностованим перед або до 60 днів після дати підтвердження метастазування; перше призначення (індексна дата) комбінації палбоциклібу з ІА або лише ІА як першої лінії терапії метастатичного РГЗ, починаючи з 3 лютого 2015 та до 31 березня 2020 р; тривалість періоду подальшого спостереження — 6–68 міс з індексної дати до дати припинення внесення даних дослідження (30 вересня 2020 р.).

Критерії виключення: попередня терапія інгібіторами CDK4/6, тамоксифеном, ралоксифеном, тореміфеном, фулвестрантом або призначення хіміотерапії при метастазах РГЗ; перші клінічні прояви через >90 днів після дати діагностики метастатичного РГЗ; відсутність відповідних неструктурованих електронних медичних карт у базі даних Flatiron.

Кінцеві точки

Первинною кінцевою точкою була ЗВ, що визначалася як кількість місяців, що минули від початку лікування палбоциклібом у комбінації з ІА або лише ІА (3 лютого 2015 р.), до настання смерті пацієнтів. Вторинною кінцевою точкою була рВБП, що визначалася як час (у місяцях) від початку лікування комбінацією палбоциклібу та ІА або лише ІА до настання смерті з будь-якої причини чи прогресування захворювання [16].

Результати

Пацієнти

Загалом у дослідження включено 2888 пацієнтів (жінок у постменопаузальний період та чоловіків) з HR+/HER2- мРГЗ з бази даних Flatiron, які у період з 3 лютого 2015 до 31 березня 2020 р. розпочали лікування палбоциклібом у комбінації з ІА (n=1324) або монотерапію ІА (n=1564) в якості першої лінії лікування мРГЗ. 10 осіб чоловічої статі включено в групу палбоциклібу та ще 19 — у групу монотерапії ІА. Більшість пацієнтів (>90%) отримували лікування в рамках реальної клінічної практики, а не в умовах контрольованого дослідження, тому частка пацієнтів з різними формами медичного страхування в досліджуваних групах була зіставною. Для більшої кількості пацієнтів групи комбінованого лікування характерними були показник 0 за шкалою Східної кооперативної онкологічної групи (Eastern Cooperative Oncology Group — ECOG), de novo мРГЗ, нижчий індекс коморбідності та більша кількість ділянок метастазування порівняно з групою монотерапії ІА. Загалом після зважування стабілізованої зворотної ймовірності лікування (stabilized inverse probability treatment weighting — sIPTW) та аналізу чутливості з використанням методу відбору подібного за ймовірністю (propensity score matching — PSM) характеристики пацієнтів були збалансованими. Після корекції за sIPTW середній вік становив 70 років в обох групах лікування. Більшість пацієнтів (~68%) в кожній групі лікування були представниками європеоїдної раси, і близько 30% пацієнтів мали метастази у внутрішніх органах. Після корекції за sIPTW середня тривалість спостереження становила 23,9 міс (інтерквартильний діапазон 12,8–38,0) у групі палбоциклібу плюс АІ та 24,5 міс (12,0–42,9) у групі монотерапії АІ.

Загальна виживаність

При нескоригованому аналізі даних повної когорти (n=2888) медіана ЗВ виявилася значно довшою у пацієнтів групи комбінованого лікування порівняно з групою монотерапії АІ (53,4 міс [95% довірчий інтервал (ДІ) –​48,7–58,6 проти 40,4 міс (36,3–44,9)]; відношення ризиків (ВР) 0,67 [0,60–0,76]; р<0,0001, рис. 1а).

Після корекції за sIPTW показники ЗВ через 24; 36 і 48 міс становили 76,6% проти 65,6%, 62,9% проти 54,4% і 52,4% проти 46,8% для групи комбінованого лікування та групи монотерапії ІА відповідно. Медіана ЗВ становила 49,1 міс (95% ДІ 45,2–57,7) у групі палбоциклібу (n=1572) і 43,2 міс (37,6–48,0) у групі АІ (n=1137; ВР 0,76 [0,65–0,87]; p<0,0001; рис. 1b).

При проведенні аналізу чутливості з використанням непараметричного методу відбору подібного за ймовірністю медіана ЗВ становила 57,8 міс (95% ДІ 47,2 – не досягнуто) у групі палбоциклібу (n=939) і 43,5 міс (37,6–48,9) у групі ІА (n=939; ВР 0,72 [0,62–0,83]; p<0,0001; рис. 1c).

Після корекції sIPTW постійна перевага ЗВ із застосуванням комбінованого лікування порівняно із монотерапією ІА виявлена в більшості підгруп незалежно від расової приналежності та у пацієнтів із наявністю метастазів у внутрішніх органах та без них або з метастатичним ураженням лише кісток. Подібні результати виявлені при проведенні аналізу чутливості з використанням методу відбору подіб­ного за ймовірністю.

Реальна ВБП

При нескоригованому аналізі даних повної когорти медіана рВБП виявилася достовірно довшою у пацієнтів групи комбінованого лікування палбоциклібом і ІА порівняно з групою, у якій застосовували лише ІА (19,8 міс [95% ДІ 17,9–21,7] проти 13,9 міс [12,7–15,2], ВР 0,68 [0,62–0,76], р<0,0001; рис. 2а).

Після корекції за sIPTW медіана рВБП становила 19,3 міс (95% ДІ 17,5–20,7) та 13,9 міс (12,5–15,2) відповідно (ВР 0,70 [0,62–0,78]; p<0,0001; рис. 2b).

Після проведення аналізу чутливості з використанням методу відбору подібного за ймовірністю медіана рВБП становила 19,8 міс (95% ДІ 17,3–21,9) у групі комбінованого лікування та 14,9 міс (12,9–16,9) у групі монотерапії ІА (ВР 0,72 [0,63–0,82]; p<0,0001; рис. 2c).

При проведенні підгрупових аналізів рВБП перевага комбінованого лікування палбоциклібом та ІА порівняно з монотерапією ІА загалом відмічена в усіх оцінених підгрупах. Як і при оцінюванні результатів ЗВ, виявлена аналогічна перевага щодо впливу на рВБП комбінованого лікування палбоциклібом і ІА над монотерапією ІА незалежно від расової приналежності та наявності метастазів у внутрішніх органах або метастатичного ураження лише кісток. Подібні результати зафіксовані при проведенні аналізу чутливості з використанням методу відбору подіб­ного за ймовірністю.

Подальше лікування

Протягом періоду спостереження 48,9% пацієнтів у групі комбінованого лікування палбоциклібом та ІА та 65,1% у групі монотерапії АІ отримували подальше лікування. З них 43,1 і 50,5% пацієнтів у групах комбінованого лікування та монотерапії ІА відповідно отримували інгібітор CDK4/6 як другу лінію лікування, а 21,1 і 15,1% відповідно — хіміотерапію.

Обговорення

Дослідження, проведені в реальних умовах, є важливими для оцінювання ефективності лікарських засобів, адже у реальній клінічній практиці популяція пацієнтів з онкологічними захворюваннями є гетерогенною, і такі пацієнти не завжди відповідають критеріям включення у клінічні дослідження.

У цьому ретроспективному порівняльному аналізі з використанням аналітичної бази даних Flatiron продемонстровано перевагу застосування в першій лінії терапії HR+/HER2-мРГЗ комбінації палбоциклібу з ІА порівняно з монотерапією ІА щодо подовження рВБП та ЗВ як у жінок у постменопаузальний період, так і у пацієнтів-чоловіків. Варто зауважити, що подовження рВБП та ЗВ відмічено як у всій когорті хворих, так і в окремих досліджуваних підгрупах, зокрема у пацієнтів із de novo мРГЗ, у хворих з та без наявності метастазів у внутрішніх органах, осіб із метастатичним ураженням лише кісток, а також у підгрупах пацієнтів, які раніше були недостатньо представлені в рандомізованих клінічних дослідженнях, наприклад, пацієнти негроїдної раси та особи віком ≥75 років.

Найважливішою кінцевою точкою у клінічних дослідженнях є ЗВ. Проте не завжди продемонстроване в результатах досліджень подовження ВБП свідчить про підвищення показника ЗВ. Зокрема це характерно для онкологічних захворювань із тривалою медіаною виживаності після прогресування, малого розміру вибірки, можливості кросоверу між групами або наявності кількох доступних терапевтичних опцій після прогресування хвороби [18].

Ці дані демонструють перевагу комбінації палбоцикліб + ендокринна терапія порівняно з ендокринною терапією у монорежимі для лікування хворих на HR+/HER2-мРГЗ.

Результати оцінки ЗВ у дослідженні PALOMA‑2 продемонстрували, що лікування палбоциклібом у комбінації з летрозолом характеризувалося більшою медіаною ЗВ, ніж монотерапія летрозолом, хоча це поліпшення не було статистично значущим (ВР=0,96; 95% ДІ 0,78–1,18) [18]. Однак відмінності в дизайні дослідження, критеріях включення/виключення, розмірах вибірки, характеристиках пацієнтів і особливостях процесу збору даних унеможливлюють пряме порівняння результатів досліджень реальної клінічної практики та результатів, отриманих у рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях.

Поточний аналіз реальних даних демонструє достовірну перевагу комбінації палбоцикліб + ІА порівняно з монотерапією ІА щодо зниження ризику смертності (sIPTW, ВР=0,76 [95% ДІ 0,65–0,87]; p<0,0001), яке узгоджується з таким у клінічному дослідженні ІІІ фази MONALEESA-2, у якому вивчали ефективність рибоциклібу в лікуванні пацієнток у період постменопаузи з HR+HER2-поширеним РГЗ [20], та у дослідженні MONARCH-3, у якому абемацикліб в поєднанні з ІА порівнювався з плацебо в поєднанні з ІА у пост­менопаузальних пацієнток з HR+/HER2-метастатичним РГЗ, які раніше не отримували системної терапії [21].

Результати цього дослідження також узгоджуються з даними ретроспективного обсерваційного дослідження, проведеного у США та Європі, в якому вивчали ефективність палбоциклібу в комбінації з ІА або фулвестрантом для лікування пацієнток у постменопаузальний період з HR+HER2-метастатичним РГЗ [22, 23].

У двох попередніх аналізах бази даних Flatiron рВБП після корекції за sIPTW становила 20,0 та 20,2 міс відповідно у пацієнток, які отримували лікування палбоциклібом у комбінації з летрозолом, та 11,9 та 11,0 міс відповідно у пацієнток, яким проводили монотерапію летрозолом. Медіана ЗВ у групі палбоциклібу в обох цих аналізах не була досягнута, тоді як оцінка ЗВ у поточному дослідженні є результатом більшого розміру вибірки (n=2888 проти n=1430 у дослідженні DeMichele та спів­авторів і n=1383 у дослідженні Brufsky та співавторів), а також тривалішого періоду спостереження [16, 17].

Цей ретроспективний аналіз вперше дозволив отримати реальні докази ефективності застосування палбоциклібу у комбінації з ІА порівняно з монотерапією ІА у першій лінії терапії у великій когорті пацієнтів з HR+/HER2-метастатичним РГЗ у рутинній клінічній практиці.

Ключовою перевагою цього дослідження є різноманітність бази даних Flatiron, яка включає осіб різного походження з різними характеристиками. Дослідження підкреслює, що отримані у клінічній практиці докази надають лікарям подальшу підтримку в процесі прийняття клінічних рішень щодо тактики ведення пацієнтів із метастатичним РГЗ.

Основними недоліками цього дослідження є те, що згідно з дизайном воно є ретроспективним дослідженням бази даних електронних медичних записів, а тому отримані дані можуть бути неповними або неточними. Окрім цього, деякі досліджувані підгрупи можуть мати недостатній розмір вибірки, наприклад пацієнти віком <50 років, для належної оцінки рВБП та ЗВ.

Висновки

На даний час цей порівняльний аналіз є найбільшим дослідженням ефективності інгібіторів CDK4/6 при HR+/HER2-мРГЗ у чоловіків та жінок у період постменопаузи. Отримані результати демонструють, що застосування комбінації палбоциклібу та ІА у першій лінії асоційоване з досягненням вищих показників рВБП і ЗВ у гетерогенній популяції чоловіків та жінок у пост­менопаузальний період та у різних підгрупах пацієнтів з метастатичним РГЗ, ніж на тлі монотерапії ІА.

Rugo, H. S., Brufsky, A., Liu, X., Li, B., McRoy, L., Chen, C., … DeMichele, A. Real-world study of overall survival with palbociclib plus aromatase inhibitor in HR+/HER2- metastatic breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2022 Oct 11, 8(1), 114. doi: 10.1038/s41523-022-00479-x. PMID: 36220852; PMCID: PMC9553912.

Стаття друкується у скороченні.

Адаптований переклад з англ. Ольга Гуйванюк

Список використаної літератури знаходиться в редакції.

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code