Функціональний статус щитоподібної залози як фактор модифікації рівня експресії PD-L1 пухлинними клітинами та імунокомпетентними Т-клітинами паратуморального мікрооточення

Одержано 4.05.2026
Прийнято до друку 18.05.2026

DOI: 10.32471/clinicaloncology.2663-466X.36049

ВСТУП

Позитивна експресія PD-L1 у клітинах пухлини визначається імуногістохімічним методом шляхом підрахунку кількості клітин, мембрана яких зафарбувалася афінним маркером, та розрахунку співвідношення таких клітин до загальної кількості пухлинних клітин. Результати тесту на експресію PD-L1 пухлинними клітинами оцінюються у відсотках TPS [3, 12, 20–23] від 0 до 100% (табл. 1).

При імуногістохімічній верифікації рівня експресії PD-L1 у сучасній патоморфології використовуються різні підходи до оцінки результатів залежно від первинної локалізації онкологічного процесу. Наприклад, у пацієнтів із недрібноклітинним раком легень (НДКРЛ) для оцінки результату рівня експресії PD-L1 використовується TPS — підрахунок кількості зафарбованих (високоафінних до діагностичних антитіл) клітин новоутворення, тоді як у пацієнтів із тричі негативним раком молочної залози (РМЗ) та уротеліальною карциномою (УК) — підрахунок співвідношення загальної кількості зафарбованих імунокомпетентних клітин (як-от пухлино-інфільтруючі Т-лімфоцити (tumor infiltrative lymphocytes — TILs) [6, 9, 17, 18] та макрофаги у складі третинних лімфоїдних структур (tertiary lymphoid structures — TLS)) паратуморального мікрооточення та зафарбованих клітин самого новоутворення до загальної кількості життєздатних пухлинних клітин, помножене на 100, що разом складає CPS.

На відміну від TPS, результат CPS вимірюється не у відсот­ках, а в балах від 0 до 100, клінічне значення рівня CPS відрізняється залежно від первинної локалізації пухлини, зокрема при карциномі стравоходу або шлунка позитивною експресією PD-L1 вважається рівень CPS >5, тоді як при УК — CPS >10. У пацієнтів із раком голови і шиї результат дослідження на експресію PD-L1 можна вважати позитивним вже за умов CPS >1. Цей факт також важливо враховувати, оскільки як TILs (безпосередньо та/або у складі TLS), так і клітини пухлини можуть бути окремими мішенями для впливу функціонального статусу щитоподібної залози в момент забору біопсійного матеріалу на кінцевий результат дослідження.

Імуногістохімічна діагностика рівня експресії PD-L1 імунокомпетентними клітинами паратуморального мікрооточення та/або клітинами новоутворення є обов’язковою умовою для визначення наявності показань до призначення пацієнту імунотерапевтичного лікування препаратами інгібіторів імунних контрольних точок (іІКТ), а саме інгібіторів рецептора програмованої клітинної смерті (Programmed cell Death 1 — PD-1) або його ліганда PD-L1, оскільки позитивна експресія PD-L1 визначає потенційну ефективність такого лікування [5, 7, 8, 10, 14].

З огляду на прямопропорційну залежність між рівнем експресії PD-L1 імунокомпетентними клітинами паратуморального мікрооточення та/або клітинами пухлини і ефективністю лікування препаратами іІКТ особливої уваги потребує не лише процес проведення імуногістохімічного дослідження, але й умови забору та підготовка матеріалу. Інтервал між показниками TPS, що дозволяють інтерпретувати результат експресії PD-L1 як негативний чи позитивний, становить лише 1%, а між показниками CPS  може становити навіть 1 зафарбовану клітину в полі зору, що потребує ретельного пошуку і врахування всіх можливих факторів впливу на результат, які мають потенціал зробити його хибним.

У клінічному контексті вплив зміни функціонального статусу щитоподібної залози на експресію PD-L1 може реалізовуватися не лише тимчасово у вигляді модифікації результатів імуногістохімічної діагностики біопсійного матеріалу та необ’єктивного ухвалення рішення щодо призначення або непризначення імунотерапії іІКТ на підставі хибних результатів тесту [1, 2, 4, 11, 13, 15, 16], але і в динаміці на всіх етапах діагностично-лікувального процесу у вигляді модифікації відповіді на імунотерапію, зміни чутливості до терапії іІКТ у процесі лікування, впливу на розвиток ускладнень, можливості або неможливості застосування опції комбінування імуно- та хімієтерапії в конкретному клінічному випадку, потенціювання побічних ефектів [2, 4, 19] та ін.

З огляду на фундаментальні механізми реалізації ефектів тиреоїдних гормонів на функціонування імунної системи, одним із факторів модифікації рівня експресії PD-L1 клітинами пухлини та імунокомпетентними клітинами паратуморального мікрооточення TILs може бути наявність порушення функціонального статусу щитоподібної залози у вигляді гіпо- або гіпертиреозу, що викликає зміну ефекторного фенотипу Т-клітин TILs, зміну їх епігенетичних та метаболічних профілів. У табл. 2 запропоновано перелік та опис можливих механізмів реалізації впливу на канцерогенез через 4 основні групи ефектів тироксину та/або трийодтироніну на Т-клітини, у тому числі через модифікацію рівня експресії PD-L1 імунокомпетентними клітинами паратуморального мікрооточення TILs на різних етапах лікувально-діагностичного процесу.

РЕЗУЛЬТАТИ І ОБГОВОРЕННЯ

Тиреоїдні гормони мають значний потенціал впливу на канцерогенез, рівень експресії PD-L1 та ефективність імунотерапії іІКТ через їх специфічне втручання в діяльність імунної системи — вплив на Т-клітини TILs за допомогою мембранних, геномних, епігеномних та енергетичних ефектів.

При зміні функціонального статусу щитоподібної залози в бік гіпотиреозу вираженість описаних ефектів у Т-клітинах TILs буде зменшуватися, при гіпертиреозі — збільшуватися. Звідси можна дійти висновку, що підтримання еутиреоїдного функціонального статусу або наближення його до субклінічного гіпертиреозу протягом усього періоду лікування іІКТ у пацієнтів із онкологічними захворюваннями може чинити позитивний вплив на рівень експресії PD-L1 Т-клітинами TILs у складі TLS, а отже — підвищувати чутливість до імунотерапії іІКТ та загальні результати лікування.

Слід зазначити, що під впливом зміни функціонального статусу щитоподібної залози ті ж процеси можуть одночасно відбуватися і у клітинах пухлини, але за умов наявності на їх ядерних мембранах специфічних рецепторів до тиреоїдних гормонів та підтримання активності відповідних метаболічних шляхів. Реалізація такого механізму, очевидно, має прямопропорційну залежність від ступеня диференціації пухлинних клітин і може бути нехарактерною для пухлин low-grade (G1) та більш характерною для пухлин high-grade (G3) за класифікацією системи Ноттінгема, що потребує додаткових досліджень.

ВИСНОВКИ

Функціональний статус щитоподібної залози може бути самостійним фактором модифікації рівня експресії PD-L1 пухлинними клітинами та імунокомпетентними Т-клітинами паратуморального мікрооточення. Стан гіпо-, гіпер- або еутиреозу може впливати на експресію PD-L1 не лише на етапі забору біопсійного матеріалу на імуногістохімічне дослідження, але і на інших етапах лікувально-діагностичного процесу.

Ефективність імунотерапевтичного лікування препаратами іІКТ може відрізнятися у пацієнтів із різним функціональним статусом щитоподібної залози та його змінами в динаміці, а також у пацієнтів із первинними новоутвореннями з різним ступенем диференціації за класифікацією Ноттінгема, що потребує подальших досліджень на межі перетину площин онкології, ендокринології, патоморфології та імунології.

ІНФОРМАЦІЯ ЩОДО КОНФЛІКТУ ІНТЕРЕСІВ

Автори підтверджують відсутність потенційних та явних конфліктів інтересів.

ЗАХИСТ ЛЮДИНИ І ТВАРИН ПРИ ПРОВЕДЕННІ НАУКОВИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

У рамках цього наукового дослідження не проводилися експерименти за участю людини / людей та експерименти за участю тварин.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

1. Aguilar, E. J., Ricciuti, B., Gainor, J. F., Kehl, K. L., Kravets, S., Dahlberg, S., … Awad, M. M. (2019). Outcomes to First-Line Pembrolizumab in Patients with Non-Small-Cell Lung Cancer and Very High PD-L1 Expression. Annals of Oncology, 30(10), 1653–1659. doi: 10.1093/annonc/mdz288.

2. Dameto Pons, M. C., González Arnáiz, E., Antequera González, M., Pérez Candel, X. F., Ariadel Cobo, D., Castañón Alonso, J., & Ballesteros Pomar, M. D. (2025). Pembrolizumab-Induced Dual Endocrine Disruption: A Case Report. Endocrinología, Diabetes y Nutrición (English ed.), 72(10), 501630. doi: 10.1016/j.endien.2025.501630.

3. Davis, A. A., & Patel, V. G. (2019). The Role of PD-L1 Expression as a Predictive Biomarker: An Analysis of All US Food and Drug Administration (FDA) Approvals of Immune Checkpoint Inhibitors. Journal for Immunotherapy of Cancer, 7(1), 278. doi: 10.1186/s40425-019-0768-9.

4. García-Goñi, M., Vázquez Gutiérrez, B., Sanmamed, M. F., Martín-Algarra, S., Luis Pérez-Gracia, J., Olmedo, M., … Galofré, J. C. (2024). Thyroid Dysfunction Caused by Immune Checkpoint Inhibitors Improves Cancer Outcomes. Endocrine-Related Cancer, 31(10), e240064. doi: 10.1530/ERC-24-0064.

5. Grangeon, M., Tomasini, P., Chaleat, S., Jeanson, A., Souquet-Bressand, M., Khobta, N., … Barlesi, F. (2019). Association Between Immune-Related Adverse Events and Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Non-Small-Cell Lung Cancer. Clinical Lung Cancer, 20(3), 201–207. doi: 10.1016/j.cllc.2018.10.002.

6. Han, L., Gao, Q. L., Zhou, X. M., Shi, C., Chen, G. Y., Song, Y. P., … Gao, Y. F. (2020). Characterization of CD103⁺ CD8⁺ Tissue-Resident T Cells in Esophageal Squamous Cell Carcinoma: May Be Tumor Reactive and Resurrected by Anti-PD-1 Blockade. Cancer Immunology, Immunotherapy, 69, 1493–1504. doi: 10.1007/s00262-020-02562-3.

7. Haratani, K., Hayashi, H., Chiba, Y., Kudo, K., Yonesaka, K., Kato, R., … Nakagawa, K. (2018). Association of Immune-Related Adverse Events with Nivolumab Efficacy in Non-Small-Cell Lung Cancer. JAMA Oncology, 4(3), 374–378. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.2925.

8. Haslam, A., Gill, J., & Prasad, V. (2021). The Response Rate of Alternative Treatments for Drugs Approved on the Basis of Response Rate. International Journal of Cancer, 148(3), 713–722. doi: 10.1002/ijc.33231.

9. Hewavisenti, R., Ferguson, A., Wang, K., Jones, D., Gebhardt, T., Edwards, J., … Palendira, U. (2020). CD103⁺ Tumor-Resident CD8⁺ T Cell Numbers Underlie Improved Patient Survival in Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma. Journal for Immunotherapy of Cancer, 8(1), e000452. doi: 10.1136/jitc-2019-000452.

10. Hu, W., Sun, R., Chen, L., Zheng, X., & Jiang, J. (2019). Prognostic Significance of Resident CD103⁺ CD8⁺ T Cells in Human Colorectal Cancer Tissues. Acta Histochemica, 121, 657–663. doi: 10.1016/j.acthis.2019.05.009.

11. Hussaini, S., Ramy, C., Chehade, R., Raphael, J., Blanchette, P., Vareki, S. M., & Fernandes, R. (2021). Association Between Immune-Related Side Effects and Efficacy and Benefit of Immune Checkpoint Inhibitors — A Systematic Review and Meta-Analysis. Cancer Treat. Rev., 92, 102134. doi: 10.1016/j.ctrv.2020.102134.

12. Kim, M. S., Xu, A., Haslam, A., & Prasad, V. (2022). Quality of Biomarker Defined Subgroups in FDA Approvals of PD-1/PD-L1 Inhibitors 2014 to 2020. International Journal of Cancer, 150(11), 1905–1910. doi: 10.1002/ijc.33968.

13. Kotwal, A., Kottschade, L., & Ryder, M. (2020). PD-L1 Inhibitor-Induced Thyroiditis Is Associated with Better Overall Survival in Cancer Patients. Thyroid, 30(2), 177–184. doi: 10.1089/thy.2019.0250.

14. Lisberg, A., Tucker, D. A., Goldman, J. W., Wolf, B., Carroll, J., Hardy, A., … Garon, E. B. (2018). Treatment-Related Adverse Events Predict Improved Clinical Outcome in NSCLC Patients on KEYNOTE-001 at a Single Center. Cancer Immunology Research, 6(3), 288–294. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-17-0063.

15. Maher, V. E., Fernandes, L. L., Weinstock, C., Tang, S., Agarwal, S., Brave, M., … Pazdur, R. (2019). Analysis of the Association Between Adverse Events and Outcome in Patients Receiving a Programmed Death Protein 1 or Programmed Death Ligand 1 Antibody. Journal of Clinical Oncology, 37(30), 2730–2737. doi: 10.1200/JCO.19.00318.

16. Muir, C. A., Clifton-Bligh, R. J., Long, G. V., Scolyer, R. A., Lo, S. N., Carlino, M. S., … Menzies, A. M. (2021). Thyroid Immune-Related Adverse Events Following Immune Checkpoint Inhibitor Treatment. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 106(9), e3704–e3713. doi: 10.1210/clinem/dgab263.

17. Navarro Rodrigo, B., Ortiz Miranda, Y., & Corria-Osorio, J. (2025). Immune correlates and mechanisms of TIL therapy efficacy: current insights and knowledge gaps. Trends in Cancer, 11, 993–1004. doi: 10.1016/j.trecan.2025.08.002.

18. Paijens, S. T., Vledder, A., de Bruyn, M., & Nijman, H. W. (2021). Tumor-Infiltrating Lymphocytes in the Immunotherapy Era. Cellular & Molecular Immunology, 18, 842–859. doi: 10.1038/s41423-020-00565-9.

19. Patrizio, A., Fallahi, P., Antonelli, A., & Ferrari, S. M. (2023). Immune Checkpoint Inhibitor-Induced Thyroid Disorders: A Single Center Experience. Current Pharmaceutical Design, 29(4), 295–299. doi: 10.2174/1381612828666220518151509.

20. Sugano, T., Seike, M., Saito, Y., Kashiwada, T., Terasaki, Y., Takano, N., … Gemma, A. (2020). Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Interstitial Lung Diseases Correlate with Better Prognosis in Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. Thoracic Cancer, 11(4), 1052–1060. doi: 10.1111/1759-7714.13364.

21. Xu, Y., Wan, B., Chen, X., Zhan, P., Zhao, Y., Zhang, T., … Song, Y. (2019). The Association of PD-L1 Expression with the Efficacy of Anti-PD-1/PD-L1 Immunotherapy and Survival of Non-Small Cell Lung Cancer Patients: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Translational Lung Cancer Research, 8(4), 413–428. doi: 10.21037/tlcr.2019.08.09.

22. Zhao, J. J., Yap, D. W. T., Chan, Y. H., Tan, B. K. J., Teo, C. B., Syn, N. L., … Sundar, R. (2022). Low Programmed Death-Ligand 1–Expressing Subgroup Outcomes of First-Line Immune Checkpoint Inhibitors in Gastric or Esophageal Adenocarcinoma. Journal of Clinical Oncology, 40(4), 392–402. doi: 10.1200/JCO.21.01862.

23. Zhong, L., Wu, Q., Chen, F., Liu, J., & Xie, X. (2021). Immune-Related Adverse Events: Promising Predictors for Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors. Cancer Immunology, Immunotherapy, 70(9), 2559–2576. doi: 10.1007/s00262-020-02803-5.

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code