Аналіз результатів лікування ХМЛ в Україні

DOI: 10.32471/clinicaloncology.2663-466X.36407

ХМЛ — це хронічне мієлопроліферативне захворювання, яке має специфічний маркер — Ph-хромосому з реципрокним переміщенням між довгими ланцюгами 9-ї та 22-ї хромосом. Протягом тривалого часу ця хвороба вважалася фатальною і тривалість життя пацієнтів з ХМЛ становила 3–5 років. Поява ІТК у 2001 р. суттєво змінила тактику лікування ХМЛ, тому що терапія стала патогенетично спрямованою. Це дозволило отримати у більшості хворих глибоку клініко-гематологічну, цитогенетичну, молекулярну ремісію, що в кілька разів підвищило виживаність, якість життя, знизило щорічну летальність вже при застосуванні першого ІТК — іматинібу [1].

Висока ефективність іматинібу, а також наявність препаратів ІТК наступного покоління (нілотинібу, дазатинібу, бозутинібу, понатинібу) сприяли тому, що метою лікування ХМЛ на сьогодні у світі стало не тільки підвищення загальної та безрецидивної виживаності [2–4], а й можливість збільшення частки хворих з максимальним пригніченням пухлинного клону, які досягають не тільки великої молекулярної відповіді (ВМВ), але й стабільної глибокої молекулярної відповіді (МВ4), тобто коли молекулярні ознаки захворювання не визначаються і такі особи є кандидатами для зупинки лікування (treatment free remission — TFR).

Оцінка відповіді у пацієнтів із ХМЛ, які отримують лікування ІТК, ґрунтується на гематологічних, цитогенетичних та молекулярних критеріях із урахуванням часу досягнення певних етапів терапії. Згідно з рекомендаціями Європейської мережі з питань лейкемії (European LeukemiaNet — ELN) 2025 р. [5], ці критерії дають змогу виділити групи хворих зі «сприятливою відповіддю», «ознаками можливого ризику» та «несприятливою відповіддю», що відображає ймовірність розвитку резистентності та необхідність зміни лікування.

Відповідь вважається сприятливою, якщо у визначені часові точки (3–6–12 міс) досягаються, відповідно, повна гематологічна, цитогенетична та молекулярна відповідь, а також немає підстав очікувати, що зміна терапії може покращити прогноз. У пацієнтів цієї групи сучасні дані свідчать про дуже довгу тривалість життя, наближену до показників загальної популяції.

Ознаки можливого ризику включають недосягнення відповідних ремісій у встановлені строки. У такій ситуації ймовірність формування стабільної сприятливої відповіді знижена, тому може бути доцільним коригувати лікування. Водночас ці ознаки мають перехідний характер, і своєчасне втручання — зокрема, корекція дози або перехід на інший ІТК — дає шанс досягти сприятливої відповіді.

Несприятлива відповідь свідчить про високий ризик розвит­ку резистентності та дуже низьку вірогідність покращення результатів на поточній терапії, тому рекомендовано якнайшвидше перейти до альтернативного лікування, якщо воно доступне й клінічно доречне [5].

Поняття резистентності до терапії ІТК охоплює первинну (рефрактерність) та вторинну резистентність. В оновлених рекомендаціях ELN 2025 критерії, які раніше визначали рефрактерність, належать до категорії «несприятлива відповідь». Вона означає, що показники пацієнта у ключові часові точки свідчать про високий ризик розвитку резистентності та низьку ймовірність ефективності поточного ІТК.

До несприятливої відповіді через 3 міс належать: рівень BCR::ABL1 IS понад 10% (після підтвердження повторним аналізом); через 6 міс: BCR::ABL1 IS понад 10%; через 12 міс: BCR::ABL1 IS понад 1%.

У таких випадках шанси на досягнення належного контро­лю захворювання на поточній терапії є мінімальними, тому доцільно розглядати перехід на інший ІТК.

Вторинна (набута) резистентність — це втрата раніше досягнутої гематологічної, цитогенетичної або молекулярної відповіді, підвищення рівня BCR::ABL1 понад допустимі межі для стабільної відповіді, а також прогресування хвороби з переходом до стадії, що відповідає прискоренню або бластній трансформації [6, 7]. У такій ситуації необхідно виконати мутаційний аналіз BCR::ABL1 та коригувати лікувальну тактику. На думку Н. Kantarjian і співавт. [8], хворі при втраті цитогенетичної або молекулярної відповіді на терапію іматинібом у дозі 400 мг/добу розглядаються як резистентні, якщо відсутній ефект від терапії іматинібом у дозі ≥600 мг/добу як мінімум після 3 міс такого лікування.

Дослідження, розпочаті для вивчення причин резистентності до іматинібу, виявили її різні механізми, що трапляються з різною частотою і мають неоднакове значення. Можна виділити резистентність, пов’язану і не пов’язану з BCR/ABL-тирозинкіназою. До механізмів резистентності, зумовлених зміною стану BCR/ABL-тирозинкінази, належать ампліфікація, підвищена експресія і мутації гена BCR/ABL. Механізми, не пов’язані з BCR/ABL, включають появу додаткових хромосомних аберацій, активацію BCR/ABL-незалежних сигнальних шляхів (наприклад активацію членів сімейства SRC-кіназ, що збільшують вираженість проліферації і пригнічують апоптоз лейкемічних клітин), надмірне зв’язування іматинібу з транспортними білками крові (наприклад зв’язування іматинібу із сироватковим α₁-кислим глікопротеїдом призводить до підвищення концентрації іматинібу в плазмі крові і зниження його внутрішньоклітинної концентрації), підвищену експресію білка множинної лікарської резистентності PGP (PGP-білок є клітинним «насосом», що викачує з цитоплазми препарати) [9].

В експериментах in vitro виявлено, що підвищена експресія BCR/ABL мРНК і білка BCR/ABL, в основі якої лежить ампліфікація гена або його підвищена транскрипція, є одним з механізмів розвитку резистентності до іматинібу. Підвищена експресія виявляється у близько 18–20% хворих на ХМЛ з резистентністю до іматинібу. Вона зумовлена появою однієї або більше додаткових Ph-хромосом або ампліфікацією гена з виникненням безлічі копій, що спричиняє підвищення рівня його транскрипту в 10–15 разів. Спонтанна ампліфікація гена BCR/ABL описана in vivo у хворих на ХМЛ при переході хронічної фази в бластну кризу у формі дуплікації Ph-хромосоми або ізольованої ампліфікації гена [10].

Однією з причин резистентності може бути занадто низька концентрація іматинібу всередині клітин. Внутрішньоклітинна концентрація іматинібу частково регулюється білками-транс­портерами, так званими білками АТФ-зв’язувальної касети (АЗК), які беруть участь у транспорті різних речовин як у клітини, так і з клітин [11]. Вони також відіграють певну роль у множинній лікарській резистентності — феномені одночасної резистентності до різних протиракових препаратів. PGP-глікопротеїн, що кодується геном множинної лікарської стійкості 1 (MDR1 або ABCB1), є транспортером, який зазвичай бере участь у виділенні токсичних речовин з клітини. Іматиніб є субстратом для PGP, і тому підвищена експресія PGP може призвести до надмірного транспорту іматинібу з клітин, що і зумовлює резистентність до лікування [11].

З іншого боку, активність транспортера органічних катіонів 1 (hOCT-1) є ключовим механізмом доставлення іматинібу в клітини. Дослідження свідчать, що хворі з високим рівнем активності hOCT-1 досягають значно краще молекулярної відповіді, ніж ті, які мають низьку активність hOCT-1 [11]. Тобто визначення рівня активності hOCT-1 може виділити пацієнтів, які з високою ймовірністю будуть мати хорошу відповідь на стандартні дози іматинібу, і осіб, які потребують більш високих доз препарату.

Однак, на думку більшості дослідників, найбільш частою причиною резистентності до іматинібу є точкові мутації гена BCR/ABL, що призводять до заміни амінокислот у білку BCR/ABL і, як наслідок, до зміни конформації або структури активного центру BCR/ABL-кінази. У результаті амінокислотних замін іматиніб не здатен ефективно зв’язуватися з BCR/ABL-кіназою і чинити на неї інгібувальну дію.

Частота мутацій, що призводять до резистентності, у хворих на ХМЛ залежить від фази захворювання і виявляється у 50% хворих на ХМЛ з невдачею терапії або прогресуванням захворювання [12].

Виділяють декілька груп мутацій гена BCR/ABL1, які зумовлюють різні механізми розвитку резистентності до ІТК. Мутації першої групи забезпечують пряме гальмування шляхом створення змін в амінокислоті, яка бере участь у зв’язуванні препарату з кіназою. Такі мутації перешкоджають контакту BCR/ABL-кінази й іматинібу, але не впливають на просторову організацію білка BCR/ABL (T315I, F317L, F359V та ін.). Заміна будь-якої однієї з амінокислот активного центру кіназного домену BCR/ABL, залученого у зв’язування з іматинібом, призводить до зниження афінності іматинібу до BCR/ABL. Друга група включає мутації, які змінюють конформацію білка BCR/ABL (M244V, G250E, G252H/R, Y253F/H, E255K/V та ін.). Третя група мутацій (M351T, E355G, V379I, L387M, H396R) підтримує активну конфігурацію BCR/ABL. Іматиніб взаємодіє з неактивною формою BCR/ABL-кінази, при якій активаційна петля (А-петля) закриває каталітичний центр. Мутації в ділянці гена BCR/ABL1, що кодує А-петлю, дестабілізують її розташування так, що домен кінази не може перейти в неактивну просторову організацію, необхідну для зв’язування з іматинібом. Як наслідок будь-якої із зазначених подій, іматиніб нездатний ефективно зв’язуватися з BCR/ABL-кіназою і чинити на неї інгібувальну дію [12, 13].

Доведено, що при терапії іматинібом у резистентних хворих можуть бути наявні кілька клонів з мутаціями. Мутації в декількох кодонах однієї молекули BCR/ABL1 визначають як компаунди і вважають одним клоном, у той час як мутації в різних молекулах BCR/ABL1 з високою вірогідністю належать до різних мутантних клонів [13]. L1 з вже наявними іматиніб-резистентними мутаціями. Найбільш частими є компаунди з 2 мутаціями, але є посилання також на більш складні клони — з 3 та 4 мутаціями [14]. Останні дослідження на мишачих моделях виявили мутації, що перешкоджають зв’язуванню з препаратами з відмінним механізмом дії — селективним STAMP-інгібітором — асцимінібом (A337V, P465S, V468F, I502L). Вони стосуються інших амінокислотних залишків порівняно з мутаціями, які виявляються у випадках резистентності до АТФ-конкурентних інгібіторів. Цей факт дозволив зробити припущення, що комбінація 2 різних за механізмом дії ІТК може запобігти розвитку резистентності, пов’язаної з виникненням мутацій [15].

Метою написання цієї статті було оцінити ефективність лікування ІТК пацієнтів на ХМЛ в Україні для визначення частки резистентних осіб до терапії та її можливої корекції.

З 2008 р. в Україні, завдяки об’єднаним зусиллям Міністерства охорони здоров’я (МОЗ) України і фахівців-гематологів, були розпочаті стандартизовані підходи до діагностики та лікування ХМЛ на державному рівні, що дозволило розробити окрему програму щодо безкоштовного забезпечення препаратами ІТК цієї категорії пацієнтів. Уже через декілька років було зареєстровано разючий результат: майже у 80–85% хворих з ХМЛ отримали велику тривалу молекулярну ремісію, і тільки у 15–20% пацієнтів не зафіксовано очікуваної відповіді.

За даними опитування департаментів охорони здоров’я у 22 областях України, проведеного Благодійним фондом пацієнтів «Крапля крові» у червні–липні 2024 р., визначено, що станом на 1.07.2024 р. в Україні зареєстровано та перебувають на лікуванні 2034 пацієнти з ХМЛ. За оцінкою, близько 1 тис. пацієнтів після початку повномасштабного вторгнення росії в Україну покинули територію країни і отримують лікування в інших місцях перебування.

Найбільше число зареєстрованих випадків ХМЛ зафіксовано в Києві (183), Дніпропетровській (160) та Київській (133) обл., однак у центральних та західних областях відмічається підвищення кількості осіб за рахунок переміщення та міграції зі східних прифронтових регіонів. Ці пацієнти стають на облік у місці тимчасового проживання, де їм надається вся необхідна допомога.

На 1-й лінії терапії ХМЛ ІТК знаходяться 1288 осіб, що становить близько 63% від загальної кількості пацієнтів. Препаратом 1-ї лінії в Україні є іматиніб (генерик різних виробників). 2-гу лінію лікування ІТК (нілотиніб, бозутиніб та дазатиніб) отримують 652 пацієнти (32%), гідроксисечовину — 68 осіб (3,3%), хімієтерапію — 17 хворих (0,84%) і трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин — 9 осіб (рис. 1).

Рис. 1. Розподіл пацієнтів між терапевтичними опціями, %

На 2-гу лінію лікування переходять пацієнти, у яких розвивається резистентність до іматинібу, гематологічна або негематологічна токсичність. Гідроксисечовина застосовується в якості циторедукційної терапії при високому лейкоцитозі, а також як паліативний підхід до лікування. Хімієтерапія призначається на етапах фази акселерації та бластної кризи. У разі розвитку резистентності до всіх ліній терапії або швидкого прогресування пацієнтам з ХМЛ рекомендується проведення алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (ало-ТГСК). Інтерферони в Україні застосовуються у невеликої кількості пацієнтів, тому що прості інтерферони альфа використовувати незручно, а пегільовані — відсутні.

Якщо проаналізувати застосування іматинібу в I-й лінії по областях, то деякі регіони призначають препарат у 100% випадків. Це Вінницька, Дніпропетровська, Житомирська, Закарпатська, Львівська, Одеська, Полтавська, Харківська та Черкаська обл. України. Водночас у Рівненській обл. препарати 1-го покоління взагалі не застосовують, віддаючи перевагу препаратам 2-ї генерації (нілотинібу), інші тримають баланс між усіма представниками ІТК.

Аналізуючи ефективність лікування та розвиток резистентності до препаратів ІТК 1-ї лінії в областях України, виявилося, що найвищий рівень (40%) реєструється в Черкаському, 38,6% — Вінницькому, 32% — Закарпатському, по 30% у Київському та Хмельницькому регіонах, 28% — в Києві. У Миколаївській та Одеській обл. не зареєстровано наявність резистентності до 1-ї лінії терапії. У Житомирській зафіксовано найнижчий рівень резистентності, всього 5%. В інших областях рівень резистентності коливається в межах 10–15%.

Оцінюючи отримані дані щодо розвитку резистентності у пацієнтів з ХМЛ до 1-го покоління ІТК в областях України на 1.07.2024 р., можна дійти попереднього висновку, що необхідно проводити окремий аналіз по кожній області.

Аналіз застосування ІТК II-го покоління в областях Украї­ни свідчить, що Закарпатський регіон орієнтований повністю на нілотиніб — 100% хворих отримують тільки цей препарат. В Одеській та Волинській обл. 80% пацієнтів лікуються нілотинібом, м. Київ — 90%, Чернігівській — 75%, Черкаській — 66%, Тернопільській — 65%, Житомирській — 69%, Івано-Франківській — 60% осіб. В інших областях застосування нілотинібу варіює в межах 30–50%, у Львівській обл. його призначають тільки для 20% хворих на ХМЛ. Сумська обл. не застосовує нілотиніб в якості 2-ї лінії терапії.

Застосування дазатинібу у всіх регіонах України порівняно з іншими представниками ІТК 2-го покоління значно нижче і коливається у процентному співвідношенні 3,7–40%.

Бозутиніб, хоча і зареєстрований в якості 1-ї лінії терапії, в Україні застосовується як препарат ІТК 2–3-ї лінії в разі неадекватної відповіді на попереднє лікування. Так, у Чернігівській та Сумській обл. бозутиніб призначається для терапії ХМЛ у 66% пацієнтів, у Дніпропетровській — 60%, Київській та Запорізькій — у 40–41% випадків. Інші регіони бозутиніб призначають 5–20% осіб із ХМЛ.

Що стосується резистентності до 2-ї лінії терапії ІТК, то вона коливається від 0% в Одеській обл. до 60% у Черкаській обл., і за її розвитку застосовуються бозутиніб / дазатиніб / нілотиніб, тобто ті препарати, що ще не призначалися. Досить високим залишається показник розвитку резистентності у пацієнтів на ХМЛ у Вінницькій — 25%, Дніпропетровській, Запорізькій обл. — 30%, в інших — коливання в межах декількох відсотків.

Аналіз реальної клінічної практики в Україні свідчить, що лікування ХМЛ у більшості пацієнтів ініціюється іматинібом (63%). У разі неефективності терапії 1-ї лінії найчастіше застосовується нілотиніб, частка якого варіює залежно від регіону приблизно в діапазоні 20–100%. Подальше лікування після застосування двох ліній ІТК включає застосування бозутинібу або дазатинібу, частота призначень яких суттєво варіює залежно від регіональних клінічних підходів і раніше обраної терапевтичної послідовності (5–66% для бозутинібу та 3,7–40% для дазатинібу). Відповідно до отриманих результатів, у клінічних ситуаціях, що потребують зміни ІТК після 2 попередніх ліній терапії ХМЛ, перевага зазвичай надається бозутинібу як препарату 3-ї лінії.

У середньому по Україні резистентність до 1-ї лінії терапії (іматинібу) становить 19,15% (від загальної кількості хворих на ХМЛ), а резистентність до 2-ї лінії ІТК — 4,55% (від загальної кількості хворих на ХМЛ) пацієнтів, що корелює із зарубіжними даними (рис. 2).

Рис. 2. Резистентність до різних ліній ІТК

Підхід, спрямований на подолання резистентності, викладений у сучасних рекомендаціях ELN та Національної мережі багатопрофільних онкологічних закладів США (National Comprehensive Cancer Network — NCCN), зазначає визначення мутацій кіназного домену BCR::ABL1 як важливий інструмент для підбору ІТК із урахуванням чутливості мутації та підтримки ухвалення рішення при виборі терапії другої або наступних ліній [16, 17]. Також поява на фармацевтичному ринку нових препаратів із ширшим спектром дії (асцимінібу, понатинібу, олверембатинібу та ін.) розширює можливості лікування та може сприяти підвищенню частоти досягнення глибокої відповіді у пацієнтів із резистентною формою ХМЛ.

Список використаної літератури

1. Cortes, J. E., Baccarani, M., Guilhot, F., Druker, B. J., Branford, S., Kim, D. W., … Kantarjian, H. M. (2010). Phase III, randomized, open-label study of daily imatinib mesylate 400 mg versus 800 mg in patients with newly diagnosed, previously untreated chronic myeloid leukemia in chronic phase using molecular end points: tyrosine kinase inhibitor optimization and selectivity study. Journal of Clinical Oncology, 28(3), 424–30. doi: 10.1200/JCO.2009.25.3724.

2. Larson, R. A., Hochhaus, A., Hughes, T. P., Clark, R. E., Etienne, G., Kim, D. W., … Kantarjian, H. M. (2012). Nilotinib vs imatinib in patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTnd 3-year follow-up. Leukemia, 26(10), 2197–2203. doi: 10.1038/leu.2012.134.

3. Kantarjian, H. M., Shah, N. P., Hochhaus, A., Cortes, J., Shah, S., Ayala, M., … Bhalla, K. N. (2010). Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. New England Journal of Medicine, 362(24), 2260–2270. doi: 10.1056/NEJMoa1002315.

4. Cortes, J. E., Kim, D. W., Kantarjian, H. M., Brümmendorf, T. H., Dyagil, I., Griskevicius, L., … Gambacorti-Passerini, C. (2012). Bosutinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: results from the BELA trial. Journal of Clinical Oncology, 30(28), 3486–3492. doi: 10.1200/JCO.2011.38.7522.

5. Apperley, J. F., Milojkovic, D., Cross, N. C. P., Apperley, J., Baccarani, M., Barbany, G., … Hochhaus, A. (2025). 2025 European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia. Leukemia, 39(7), 1797–1813. doi: 10.1038/s41375-025-02664-w.

6. Apperley, J. F. (2007). Part I: mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. Lancet Oncology, 8(11), 1018–1029. doi: 10.1016/S1470-2045(07)70342-X.

7. Hughes, T. P., & Shanmuganathan, N. (2022). Management of TKI-resistant chronic phase CML. Hematology. American Society of Hematology Education Program, 2022(1), 177–186. doi: 10.1182/hematology.2022000328.

8. Kantarjian, H. M., O’Brien, S., Jabbour, E., Garcia-Manero, G., Quintas-Cardama, A., Shan, J., … Cortes, J. E. (2012). Improved survival in chronic myeloid leukemia since the introduction of imatinib therapy: a single-institution historical experience. Blood, 119(9), 1981–1987. doi: 10.1182/blood-2011-08-358135.

9. Soverini, S., Branford, S., Nicolini, F. E., Talpaz, M., Deininger, M. W., Martinelli, G., … Shah, N. P. (2014). Implications of BCR-ABL1 kinase domain-mediated resistance in chronic myeloid leukemia. Leukemia Research, 38(1), 10–20. doi: 10.1016/j.leukres.2013.09.011.

10. Quintas-Cardama, A., Kantarjian, H., & Cortes, J. (2009). Mechanisms of primary and secondary resistance to imatinib in chronic myeloid leukemia. Cancer Control, 16(2), 122–131. doi: 10.1177/107327480901600204.

11. White, D. L., Saunders, V. A., & Dang, P. (2006). OCT-1-mediated influx is a key determinant of the intracellular uptake of imatinib but not nilotinib (AMN107): reduced OCT-1 activity is the cause of low in vitro sensitivity to imatinib. Blood, 108(2), 697–704. doi: 10.1182/blood-2005-11-4687.

12. Soverini, S., Hochhaus, A., Nicolini, F. E., Gruber, F., Lange, T., Saglio, G., … Martinelli, G. (2011). BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet. Blood, 118(5), 1208–1215. doi: 10.1182/blood-2010-12-326405.

13. Soverini, S., Hochhaus, A., & Nicolini, F. E. (2009). Philadelphia-positive patients who already harbor imatinib-resistant Bcr-Abl kinase domain mutations have a higher likelihood of developing additional mutations associated with resistance to second- or third-line tyrosine kinase inhibitors. Blood, 114(10), 2168–2171. doi: 10.1182/blood-2009-01-197186.

14. Parker, W. T., Ho, M., Scott, H. S., Hughes, T. P., & Branford, S. (2012). Poor response to second-line kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia patients with multiple low-level mutations, irrespective of their resistance profile. Blood, 119(10), 2234–2238. doi: 10.1182/blood-2011-08-375535.

15. Réa, D., Mauro, M. J., Boquimpani, C., Minami, Y., Lomaia, E., Voloshin, S., … Hughes, T. P. (2021). A phase 3, open-label, randomized study of asciminib, a STAMP inhibitor, vs bosutinib in CML after 2 or more prior TKIs. Blood, 138(21), 2031–2041. doi: 10.1182/blood.2020009984.

16. National Comprehensive Cancer Network (2025). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Chronic Myeloid Leukemia. Version 2.2025. Retrieved from nccn.org.

17. Hochhaus, A., Baccarani, M., Silver, R. T., Schiffer, C., Apperley, J. F., Cervantes, F., … Druker, B. J. (2020). European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia, 34(4), 966–984. doi: 10.1038/s41375-020-0776-2.

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code