Тромбоцитопенія, індукована хімієтерапією: сучасні можливості корекції та перспективи застосування ельтромбопагу в Україні

DOI: 10.32471/clinicaloncology.2663-466X.36411

ВСТУП

Сучасний етап розвитку клінічної онкології характеризується впровадженням високоінтенсивних та інтенсифікованих протоколів системної протипухлинної терапії, спрямованих на досягнення максимальної циторедукції та покращення показників довгострокової виживаності пацієнтів [1]. Водночас ескалація дозових режимів антинеопластичних агентів неминуче асоціюється з підвищенням частоти та тяжкості проявів системної токсичності, серед яких провідне місце посідає мієлосупресія [2]. ТІХ є одним із найважливіших коморбідних гематологічних синдромів, що виступає критичним лімітивним фактором у забезпеченні ефективності та безпеки лікування хворих із солідними пухлинами та онкогематологічними захворюваннями [3].

В основі патогенезу ТІХ лежить дозозалежна супресивна дія цитостатичних препаратів на мегакаріоцитарний паросток гемопоезу кісткового мозку [1]. Цитотоксичне пошкодження пулу поліпотентних гемопоетичних стовбурових клітин-попередників (ГСК) та підвищення апоптозу зрілих мегакаріоцитів призводять до глибокого пригнічення процесів ендогенного тромбоцитопоезу [4–6]. Тяжкість цього процесу підвищується через індуковане хімієтерапією пошкодження стромальних і ендотеліальних клітин мікрооточення кісткового мозку, що запускає каскад оксидативного стресу та прозапальної цитокінової секреції [7]. Наслідком такої мікроекологічної дисфункції стає порушення регуляторних контурів ТПО, що проявляється його субоптимальною продукцією та зниженням чутливості рецепторів мегакаріоцитів до ТПО-сигналінгу [3]. Додатковим периферичним механізмом виступає імуноопосередковане руйнування тромбоцитів у селезінці під дією лікарсько-індукованих антитіл [8].

Частота виникнення та ступінь вираженості мієлосупресії безпосередньо залежать від фармакодинамічних і фармакокінетичних характеристик застосовуваних хімієтерапевтичних схем, особливо тих, що базуються на застосуванні похідних платини (карбоплатину, цисплатину, оксаліплатину), антиметаболітів (гемцитабіну, що також здатний індукувати тромботичну мікроангіопатію, 5-фторурацилу) та таксанів [2, 9]. Додатковими клініко-демографічними предикторами, що посилюють ризик декомпенсації мегакаріоцитопоезу, виступають: вік пацієнта понад 65 років, наявність супутніх соматичних патологій, вихідна дисфункція органів елімінації (нирок і печінки), а також обсяг попередньої цитостатичної чи променевої терапії [10].

Клінічний фенотип ТІХ характеризується спектром несприятливих проявів, де провідне місце посідає геморагічний синдром різного ступеня тяжкості [10]. Залежно від глибини «надиру», клінічні маркери варіюють від субклінічного петехіального висипу і поодиноких екхімозів до масивних, життєзагрозливих вісцеральних, шлунково-кишкових та внутрішньочерепних кровотеч [3]. Крім безпосередньої загрози геморагічних ускладнень, розвиток ТІХ асоціюється зі збільшенням тривалості госпіталізації онкологічних хворих, підвищенням медико-економічного тягаря на систему охорони здоров’я та формуванням трансфузійної залежності від компонентів донорської крові [10].

Проте найбільш вагомим і прогностично несприятливим клінічним наслідком ТІХ є необхідність вимушеної модифікації протоколів протипухлинного лікування [11]. Зменшення абсолютної кількості тромбоцитів периферичної крові нижче від допустимих рівнів потребує редукції доз цитостатичних препаратів на 20–25% або збільшення інтервалів між циклами хімієтерапії на 7–14 діб [12]. Такі зміни призводять до знач­ного зниження відносної інтенсивності дози (Relative Dose Intensity — RDI) [1]. Численними міжнародними дослідженнями останніх років доведено, що зниження показника RDI нижче за критичний поріг 85% безпосередньо пов’язане з недостатнім контролем над пухлинним прогресуванням, швидким формуванням стійких резистентних клонів та, як наслідок, суттєвим зниженням показників загальної (ЗВ) та безрецидивної виживаності (БРВ) пацієнтів [1, 11].

Традиційні конвенційні методи корекції ТІХ мають обмежену ефективність і переважно спрямовані на усунення вже наявних наслідків тромбоцитопенії, тобто є симптоматичними [8]. Трансфузії тромбоцитарного концентрату (аферезного або пулованого) забезпечують лише транзиторне (протягом 3–5 діб) підвищення рівня тромбоцитів, взагалі не впливаючи на патогенетичні механізми відновлення ендогенного тромбоцитопоезу [3, 8]. Крім того, регулярне застосування замісної гемотерапії супроводжується високим ризиком розвитку HLA-алоімунізації та синдрому імунної рефрактерності, фебрильних негемолітичних реакцій, трансфузійно-асоційованого гострого пошкодження легень (Transfusion related acute lung injury — TRALI), а також передачі гемотрансмісивних інфекцій [8]. У зв’язку з цим сучасна клінічна онкологія відчуває гостру незадоволену медичну потребу в ефективних та безпечних фармакологічних засобах, здатних чинити цілеспрямований, патогенетично обґрунтований стимулювальний вплив на мегакаріоцитопоез [12].

Перспективним інноваційним напрямом виходу з цього терапевтичного вакууму є застосування TPO-RA [11]. Особ­ливу увагу науковців та онкологів-практиків привертає ельтромбопаг — низькомолекулярний непептидний TPO-RA, терапевтична концепція якого була всебічно підтверджена результатами клінічних досліджень [12]. Шляхом унікальної алостеричної взаємодії з трансмембранним доменом рецептора c-Mpl (зокрема в ділянці His499) ельтромбопаг ініціює конформаційні зміни та димеризацію рецептора, що зумовлює стійку активацію внутрішньоклітинних сигнальних шляхів JAK/STAT, MAPK/ERK та PI3K/Akt [3]. Це забезпечує потужну проліферацію, диференціацію та поліплоїдизацію клітин мегакаріоцитарного ряду, а також захищає ранні попередники від цитотоксичного апоптозу [6].

Незважаючи на те що застосування TPO-RA при ТІХ наразі залишається позареєстраційним (off-label), накопичені дані рандомізованих клінічних досліджень та досвід реальної клінічної практики свідчать про їхню здатність суттєво знижувати ризик розвитку тяжкої тромбоцитопенії (III–IV ступенів), скорочувати час геморагічного ризику, підтримувати заплановану інтенсивність хімієтерапії (RDI ≥85%) та покращувати довгострокові онкологічні результати лікування пацієнтів [12, 13]. Поява та офіційна реєстрація в Україні доступних відтворених (генеричних) форм ельтромбопагу нівелюють колишні фінансово-логістичні бар’єри та відкривають нові можливості для вітчизняних онкологів щодо впровадження проактивних та персоналізованих стратегій супровідної терапії / підтримки [1].

Мета: узагальнити сучасні дані щодо патогенезу та клінічного значення ТІХ, проаналізувати доказову базу застосування ельтромбопагу як TPO-RA та оцінити перспективи застосування препарату в умовах української онкологічної практики з урахуванням розширення його доступності для пацієнтів.

КРИТЕРІЇ ТЯЖКОСТІ ТА КЛІНІКО-ЛАБОРАТОРНА СТРАТИФІКАЦІЯ ТІХ

Міжнародна класифікація ТІХ за критеріями CTCAE v5.0. У сучасній клінічній онкології та гематології загальноприйнятим золотим стандартом оцінки ступеня тяжкості токсичних ефектів протипухлинного лікування є Критерії термінології загальних несприятливих подій Національного інституту раку США (The National Cancer Institute’s Common Terminology Criteria for Adverse Events — CTCAE v5.0) [1]. Відповідно до цієї системи, класифікація ТІХ базується на абсолютному вмісті тромбоцитів у периферичній крові та передбачає виділення 5 основних ступенів:

• I (легкий): рівень тромбоцитів знижується від нижньої межі норми (НМН, зазвичай <150•10⁹/л) до 75•10⁹/л. Як правило, цей стан є безсимптомним, не потребує активного терапевтичного втручання або модифікації доз цитостатиків;
• II (помірний): кількість тромбоцитів становить від <75•10⁹/л до 50•10⁹/л. За відсутності геморагічних проявів клінічна тактика переважно є вичікувальною, проте виникає потреба в ретельному моніторингу показників розгорнутого аналізу крові;
• III (тяжкий): зниження рівня тромбоцитів від <50•10⁹/л до ≥25•10⁹/л. Цей рівень є критичним, оскільки суттєво підвищує ризик розвитку спонтанних геморагій та виступає абсолютним показанням для відтермінування чергового курсу хімієтерапії або редукції доз антинеопластичних агентів;
• IV (життєзагрозливий): зменшення кількості тромбоцитів <25•10⁹/л. Стан асоціюється з високою ймовірністю розвитку профузних кровотеч, потребує невідкладної госпіталізації пацієнта та найчастіше проведення замісної гемотрансфузійної підтримки;
• V: смерть пацієнта, безпосередньо пов’язана з наслідками тромбоцитопенії (наприклад масивним геморагічним інсультом або фатальною шлунково-кишковою кровотечею).

Епідеміологія ТІХ при різних нозологіях. Частота розвитку та глибина тромбоцитопенії свідчать про значну гетерогенність залежно від типу первинної пухлини, анатомічної локалізації та характеру призначеної схеми системного лікування [9]. У сфері онкогематології ТІХ є практично облігатним проявом мієлосупресії. При лікуванні гострих мієлоїдних та лімфобластних лейкозів, а також при проведенні високодозової хімієтерапії з наступною аутологічною чи алогенною трансплантацією ГСК частота тромбоцитопенії III–IV ступенів досягає 95–100% [14]. При агресивних неходжкінських лімфомах та множинній міє­ломі під час застосування протоколів другої та третьої ліній (наприклад ICE, DHAP, схем терапії на основі бортезомібу чи леналідоміду) тяжка тромбоцитопенія реєструється у 35–50% клінічних випадків [9].

Серед солідних новоутворень найвища частота розвитку ТІХ відмічається при раку легень (особливо дрібноклітинному), раку сечового міхура, раку яєчників та раку грудної залози [10]. Це зумовлено широким застосуванням у цих схемах лікування високотоксичних щодо мегакаріоцитів препаратів. Так, при застосуванні комбінацій гемцитабіну з карбоплатином або цисплатином (наприклад у лікуванні недрібноклітинного раку легень чи уротеліальної карциноми) частота тромбоцитопенії будь-якого ступеня становить близько 60–70%, а тяжка тромбоцитопенія III–IV ступенів сягає 25–38% [1]. У пацієнток з епітеліальним раком яєчників, які отримують терапію першої лінії карбоплатином та паклітакселом, ТІХ III–IV ступенів фіксується у 15–20% випадків, причому цей показник стрімко зростає у пацієнток, які зазнали масивної циторедуктивної хірургічної операції [10].

Клініко-лабораторні фактори ризику. Для раціонального планування супровідної терапії та своєчасного початку профілактичних заходів вкрай важливою є дотерапевтична стратифікація пацієнтів за групами ризику. Сучасні прогностичні моделі виділяють 2 великі категорії факторів ризику розвитку тяжкої ТІХ: фактори, пов’язані з пацієнтом, та фактори, пов’язані з лікуванням [1, 10]. Детальний перелік та патогенетичне обґрунтування ключових дотерапевтичних чинників, що зумовлюють високу ймовірність декомпенсації мегакаріоцитопоезу, наведено в табл. 1.

МОЛЕКУЛЯРНІ ТА КЛІТИННІ МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ ТІХ

Пригнічення тромбоцитопоезу під впливом системної протипухлинної терапії не є однорідним процесом. Сучасні радіобіологічні та гематологічні дослідження свідчать, що різні класи хімієтерапевтичних препаратів мають специфічні молекулярні мішені всередині кісткового мозку, порушуючи різні етапи дозрівання мегакаріоцитів — від ранніх комітованих попередників до процесу фрагментації цитоплазми та виходу зрілих тромбоцитів у синусоїдальний кровотік [1].

Похідні платини: генотоксичний стрес та кумулятивна супресія попередників. Препарати платини (карбоплатин, цисплатин, оксаліплатин) вважаються найбільш «тромбоцитотоксичними» агентами в солідній онкології [1]. Основний механізм їхньої дії полягає у формуванні міжланцюгових та внутрішньоланцюгових зшивок ДНК (платинових аддуктів) у ГСК та клітинах-попередниках мегакаріоцитопоезу (колонієутворювальних одиницях мегакаріоцитів (Megakaryocytic colony formation — CFU-Meg) [5].

Цей генотоксичний стрес індукує стійку активацію сигнального каскаду p53, що запускає програму апоптозу в ранніх клітинах-попередниках [6]. Особливістю карбоплатину є його здатність глибоко пошкоджувати саме ранній пул ГСК, які перебувають у стані спокою, що зумовлює кумулятивний характер мієлосупресії: з кожним наступним циклом терапії відновлення рівня тромбоцитів уповільнюється, а надир стає тривалішим і глибшим [1].

Антиметаболіти (гемцитабін): гальмування ендомітозу та реплікативний стрес. Гемцитабін (дифтордезоксицитидин) діє як хибний субстрат, який вбудовується в ланцюг ДНК, що синтезується, викликаючи так звану замасковану термінацію ланцюга, а також необоротно інгібує фермент рибонуклеотидредуктазу. На відміну від платинових препаратів, гемцитабін виявляє максимальну токсичність щодо проліферувальних клітин, які перебувають у S-фазі клітинного циклу [2].

У мегакаріоцитарному паростку гемцитабін грубо порушує процес ендомітозу — унікального механізму, за якого мегакаріобласти подвоюють свій ДНК-вміст без поділу цитоплазми, досягаючи плоїдності від 8n до 64n. Блокада реплікації ДНК призводить до зупинки ендомітозу на ранніх стадіях (2n–4n), внаслідок чого утворюються дрібні, низькоплоїдні мегакаріоцити з різко обмеженим об’ємом цитоплазми. Оскільки кількість тромбоцитів, що продукуються одним мегакаріоцитом, прямо пропорційна його плоїдності та об’єму цитоплазми, результатом дії гемцитабіну є критичне зниження ефективного тромбоцитопоезу [6].

Таксани: деструкція цитоскелета та порушення формування протромбоцитів. Препарати таксанового ряду (паклітаксел, доцетаксел) мають принципово інший вектор токсичності, спрямований на фінальні стадії тромбоцитопоезу [1]. Зв’язуючись із β-субодиницею тубуліну, таксани надмірно стабілізують мікротрубочки, перешкоджаючи їхній деполімеризації та порушуючи динаміку цитоскелета клітини [6].

Для дозрілого поліплоїдного мегакаріоцита мікротрубочки є основним інструментом формування протромбоцитарних відростків — довгих цитоплазматичних тяжів, які проникають крізь ендотеліальний бар’єр у просвіт синусоїдів кісткового мозку. Під дією таксанів руйнується архітектоніка демаркаційної системи мембран, мегакаріоцити втрачають здатність до елонгації протромбоцитів та їхньої подальшої фрагментації на зрілі тромбоцити [7]. Так, навіть за збереженої кількості мегакаріоцитів у кістковому мозку їхній вихід у периферичне русло виявляється заблокованим [1].

Алкілувальні агенти: виснаження гемопоетичного резерву. Алкілувальні сполуки (циклофосфамід, іфосфамід, мелфалан) діють неспецифічно щодо фаз клітинного циклу, викликаючи ковалентне алкілування нуклеофільних груп ДНК [2]. Вони мають високу токсичність щодо найбільш ранніх, спокійних стовбурових клітин (у фазі G0), спричиняючи їхнє тотальне виснаження [5]. Цим пояснюється тривалий, а інколи й необоротний період гіпоплазії кісткового мозку після високодозових режимів алкілувальної терапії [14].

Роль пухлинного мікросередовища та прозапальних цитокінів. Крім прямого цитотоксичного впливу хімієпрепаратів на клітини-попередники, у патогенезі ТІХ важливу роль відіграє дисфункція стромального мікрооточення (ніші) кісткового мозку [5]. Системний пухлинний процес та проведена хімієтерапія індукують так званий цитокіновий шторм із підвищенням рівнів прозапальних медіаторів, як-от інтерферон-гамма (ІФН-γ), фактор некрозу пухлин-альфа (ФНП-α) та інтерлейкін-1 (ІЛ-1) [7].

Ці цитокіни чинять супресивний вплив на синусоїдальні ендотеліальні клітини та мультипотентні мезенхімальні стромальні клітини (МСК), які в нормі виробляють ростові фактори гемопоезу [5]. В умовах такого хронічного імунного запалення пригнічується паракринна секреція природного ендогенного TPO та інших регуляторних молекул, що додатково гальмує фізіологічну регенерацію мегакаріоцитарного паростка після цитостатичного пошкодження [7].

КЛІНІЧНІ НАСЛІДКИ ТІХ ТА ОБМЕЖЕННЯ КОНВЕНЦІЙНОЇ ТЕРАПІЇ

Феномен RDI та його прогностичне значення. Розвиток ТІХ тяжкого ступеня (III–IV ступенів) виступає головним тригером для вимушеної модифікації запланованого режиму цитостатичного лікування [11]. З метою забезпечення безпеки пацієнта та запобігання фатальним геморагічним ускладненням клініцисти змушені застосовувати 2 основні стратегії: редукцію доз антинеопластичних агентів (зазвичай на 20–25%) або збільшення міжкурсових інтервалів (відтермінування чергового циклу на 7–14 діб до моменту спонтанного відновлення рівня тромбоцитів ≥100•10⁹/л) [12].

Ці вимушені кроки призводять до математичного зниження показника RDI — відношення фактично отриманої пацієнтом дози препарату за одиницю часу до теоретично запланованої за стандартним протоколом [1]. Численними клінічними дослідженнями в галузі солідної онкопатології та гематології доведено, що утримання RDI на рівні ≥85% є критично необхідною умовою для досягнення повної або часткової ремісії [1, 11]. Каскад молекулярно-клінічних та прогностичних ускладнень, що виникають внаслідок зниження показника RDI нижче критичного порогу, систематизовано в табл. 2.

Обмеження та ризики трансфузій тромбоцитарного концентрату. Протягом багатьох десятиліть замісна терапія компонентами донорської крові (аферезним або пулованим тромбоконцентратом) залишалася єдиним доступним інструментом швидкого усунення тяжкої тромбоцитопенії. Проте сучасна концепція безпеки пацієнта потребує критичного перегляду цієї практики через її виключно симптоматичний характер та високу частоту специфічних ускладнень [8].

По-перше, трансфузії тромбоцитів характеризуються короткочасним терапевтичним ефектом. Період напівжиття донорських тромбоцитів у судинному руслі реципієнта становить лише 3–5 діб, а в умовах супутнього інфекційного процесу, гарячки або спленомегалії цей термін скорочується до кількох годин [8]. Трансфузія жодним чином не стимулює ендогенний мегакаріоцитопоез і не прискорює регенерацію власного кісткового мозку пацієнта [3].

По-друге, регулярне застосування замісної гемотерапії асоціюється з серйозними клінічними ризиками та ускладненнями. Спектр потенційних імунологічних, соматичних та інфекційних ризиків, асоційованих із тривалим застосуванням замісної гемотерапії у хворих онкологічного профілю, деталізовано в табл. 3 [8].

Отже, паліативний характер трансфузійної підтримки поєднано з несприятливим профілем безпеки та значною вартістю заготівлі компонентів крові обґрунтовує необхідність переходу до патогенетично спрямованої фармакотерапії ТІХ [3, 8].

ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ ЗАСТОСУВАННЯ ЕЛЬТРОМБОПАГУ ПРИ ТІХ: МЕХАНІЗМ ДІЇ ТА КЛІНІЧНА ЕФЕКТИВНІСТЬ

Молекулярні механізми взаємодії з рецептором c-Mpl. Фармакологічна стратегія подолання ТІХ за допомогою ельтромбопагу базується на його здатності виступати потужним і високоселективним TPO-RA, відомим як c-Mpl, який експресується на поверхні ГСК, клітин-попередників мегакаріоцитопоезу та зрілих мегакаріоцитів [3].

Головною відмінністю ельтромбопагу від ендогенного ТПО та пептидних міметиків є його непептидна молекулярна структура [12]. Ендогенний ТПО зв’язується з позаклітинним доменом рецептора c-Mpl, тоді як ельтромбопаг здійснює високоселективну алостеричну взаємодію безпосередньо з трансмембранним доменом рецептора, вибірково зв’язуючись із залишком гістидину в позиції 499 (His499) [3].

Ця унікальна просторова взаємодія ініціює конформаційну перебудову та димеризацію рецептора c-Mpl, що запускає каскад внутрішньоклітинної передачі сигналів через кілька ключових сигнальних шляхів (табл. 4) [3, 6].

Важливою клінічною перевагою алостеричного механізму дії ельтромбопагу є те, що він не конкурує з ендогенним ТПО за зв’язування з рецептором. Навпаки, їхня спільна дія виявляє синергічний ефект, забезпечуючи максимальну стимуляцію мегакаріоцитопоезу навіть в умовах глибокого цитостатичного пошкодження кісткового мозку [3]. Крім того, оскільки ельтромбопаг не має структурної гомології з природним ТПО, повністю виключається ризик утворення перехресних нейтралізувальних антитіл до ендогенного гормону, що раніше було головною причиною невдачі рекомбінантних ТПО першого покоління [12].

Доказова база клінічної ефективності ельтромбопагу при солідних та онкогематологічних пухлинах. Накопичена доказова база рандомізованих контрольованих клінічних досліджень І–ІІ фази та ретроспективних аналізів реальної клінічної практики (Real-World Evidence) підтверджує високу клінічну ефективність ельтромбопагу в менеджменті ТІХ [12, 13].

У пацієнтів із солідними пухлинами (зокрема при поширених формах раку легень, яєчників, грудної залози), які отримували мієлотоксичні платинові дуплети та схеми з гемцитабіном, включення ельтромбопагу або його аналогів до протоколів супровідної терапії зумовило результати, що узагальнені в табл. 5 [12, 13, 15–17].

У секторі онкогематології ельтромбопаг проявив високу клінічну ефективність у лікуванні тривалої (протрагованої) постхімієтерапевтичної тромбоцитопенії у хворих на гострі лейкози та лімфоми після курсів консолідації та високодозової хімієтерапії, де відновлення гемопоезу часто буває заблокованим через виснаження стовбурових ніш [14].

ПРОФІЛЬ БЕЗПЕКИ ЕЛЬТРОМБОПАГУ ТА ПРАКТИЧНІ ПЕРСПЕКТИВИ ЙОГО ЗАСТОСУВАННЯ В УКРАЇНІ

Профіль безпеки, переносимість та моніторинг побічних ефектів. Впровадження TPO-RA в супровідну терапію хворих з онкопатологією потребує збалансованої оцінки співвідношення користі та ризиків. Загалом ельтромбопаг має задовільний профіль переносимості, проте його застосування асоціюється з кількома специфічними побічними ефектами, які потребують рутинного клініко-лабораторного контролю [12, 13].

Гепатотоксичність. Одним із найбільш значущих небажаних явищ ельтромбопагу є транзиторне підвищення рівнів сироваткових трансаміназ (аланінамінотрансферази (АЛаТ), аспартатамінотрансферази (АСаТ)) та загального білірубіну [12]. Цей ефект є дозозалежним та зазвичай має оборотний характер [3]. З метою безпеки пацієнтам необхідно контролювати показники функціонального стану печінки перед початком терапії, кожні 2 тиж під час підбору дози та щомісяця після стабілізації терапевтичної дози. При підвищенні рівня АЛаТ / АСаТ >3•ВМН лікування рекомендується тимчасово призупинити [12].

Тромбоемболічні ускладнення. Оскільки онкологічні пацієнти мають високий вихідний протромбогенний статус (завдяки синдрому Труссо та прокоагулянтній активності самої пухлини), надмірне або занадто стрімке збільшення кількості тромбоцитів на тлі застосування TPO-RA може підвищити ризик розвитку тромбозів глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) [10]. Цільовим орієнтиром терапії ельтромбопагом при ТІХ є не нормалізація показника тромбоцитів (до >150•10⁹/л), а лише підтримання його безпечного рівня (зазвичай >50•10⁹/л або >100•10⁹/л залежно від клінічної ситуації), достатнього для уникнення геморагій та затримок хімієтерапії [12, 16].

Вплив на структуру кістковомозкового матриксу (ризик ретикулінового фіброзу). Тривала безперервна стимуляція мегакаріоцитів теоретично може призводити до підвищеного вивільнення трансформувального фактора росту бета (Transforming growth factor beta — TGF-β), що стимулює відкладення ретикуліну в кістковому мозку [7]. Проте при ТІХ ельтромбопаг застосовується відносно короткими, інтермітивними (міжкурсовими) циклами, що мінімізує цей ризик порівняно з пацієнтами, які лікуються роками через хронічну імунну тромбоцитопенію (ІТП) [12, 17].

Регуляторний статус застосування ельтромбопагу при ТІХ. На сьогодні призначення ельтромбопагу за показанням «тромбоцитопенія, індукована хімієтерапією» залишається в офіційному статусі off-label (застосування поза зареєстрованими показаннями) як в Україні, так і в більшості країн світу [11]. Первинними зареєстрованими показаннями для препарату залишаються хронічна ІТП, тромбоцитопенія у хворих на хронічний гепатит C та тяжка апластична анемія [12].

Проте міжнародні онкологічні товариства (зокрема Американське товариство клінічної онкології (American Society of Clinical Oncology — ASCO) та Національна комплексна онкологічна мережа (National Comprehensive Cancer Network — NCCN)) у своїх актуальних клінічних настановах та практичних рекомендаціях дедалі частіше згадують TPO-RA як обґрунтовану терапевтичну опцію другої лінії для пацієнтів із солідними пухлинами, у яких повторні епізоди ТІХ перешкоджають проведенню життєво необхідного антинеопластичного лікування [1, 12, 17]. В Україні призначення ельтромбопагу при ТІХ здійснюється за рішенням консиліуму лікарів (лікарсько-консультативної комісії (ЛКК)) та за умови підписання пацієнтом інформованої згоди, що повністю відповідає вітчизняному правовому полю щодо застосування off-label препаратів із високим рівнем доказовості [1].

Фармакоекономічні аспекти та перспективи доступності в Україні. Протягом тривалого часу головним бар’єром, що обмежував широке впровадження ельтромбопагу в повсякденну вітчизняну онкологічну практику, була його надзвичайно висока вартість. Оригінальний лікарський засіб був фінансово недоступним для більшості українських пацієнтів, які змушені самостійно забезпечувати супровідну терапію препаратами.

Наразі ситуація кардинально змінюється, що зумовлено завершенням терміну дії патентного захисту на оригінальну молекулу та появою на фармацевтичному ринку України офіційно зареєстрованих генеричних (відтворених) форм ельтромбопагу [1]. Генеричні препарати проходять суворі дослідження на біоеквівалентність, що гарантує ідентичність їхньої фармакокінетики, терапевтичного ефекту та профілю безпеки щодо брендового референтного засобу [15].

Поява доступних генериків ельтромбопагу забезпечує кілька стратегічних переваг для української системи охорони здоров’я та пацієнтів [1, 12, 16, 17].

Зниження фінансового тягаря. Вартість генеричних копій є суттєво нижчою за оригінальний препарат, що робить проактивну профілактику та лікування ТІХ фінансово посильними для більшості хворих.

Оптимізація витрат лікувальних закладів. Фармакоекономічні розрахунки свідчать, що призначення ельтромбопагу є вигіднішим, ніж сумарні витрати на повторні госпіталізації пацієнтів із геморагічними ускладненнями, лікування трансфузійних реакцій та закупівлю дорогого донорського тромбоконцентрату.

Підвищення показників виживаності. Завдяки вищій економічній доступності препарату більше хворих на онкопатологію зможуть пройти хімієтерапію без порушення графіку та зниження доз (RDI ≥85%), що безпосередньо підвищить загальні результати лікування раку в Україні.

Наразі в Україні зареєстровано препарат Ельпатро (виробник «Гетеро Лабз Лімітед», Індія) — ельтромбопаг у таблетках по 25, 50 та 75 мг (по 30 таблеток в упаковці); при цьому дозування 75 мг наразі доступне виключно в цьому препараті, що розширює можливості гнучкого титрування. Отже, українські пацієнти отримують доступ до зручних та практичних терапевтичних рішень у менеджменті ТІХ.

ВИСНОВКИ

ТІХ є поширеним ускладненням системної протипухлинної терапії, що призводить до відтермінування лікування, редукції доз цитостатиків, зниження RDI <85% та показників ЗВ і БРВ. Трансфузії тромбоцитарного концентрату забезпечують лише тимчасову корекцію тромбоцитопенії та асоціюються з ризиком HLA-алоімунізації, рефрактерності, інфекційних ускладнень і TRALI, що зумовлює необхідність патогенетично обґрунтованих методів лікування.

Ельтромбопаг — непептидний TPO-RA c-Mpl — стимулює проліферацію та диференціацію мегакаріоцитів, пригнічує їх апоптоз і забезпечує відновлення ендогенного тромбоцитопоезу. Клінічні дослідження свідчать, що застосування ельтромбопагу дозволяє знизити частоту ТІХ III–IV ступенів, потребу в трансфузіях та сприяє дотриманню запланованої інтенсивності протипухлинної терапії, незважаючи на його поточне off-label застосування. Поява доступних генеричних форм ельтромбопагу в Україні розширює можливості його клінічного застосування та створює передумови для підвищення ефективності лікування пацієнтів онкологічного профілю.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

1. Soff, G., Leader, A., Al-Samkari, H., Falanga, A., Maraveyas, A., Sanfilippo, K., Wang, T.-F., & Zwicker, J. (2024). Management of chemotherapy-induced thrombocytopenia: Guidance from the ISTH Subcommittee on Hemostasis and Malignancy. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 22(1), 53–60. doi: 10.1016/j.jtha.2023.09.031.

2. Gao, A., Zhang, L., & Zhong, D. (2023). Chemotherapy-induced thrombocytopenia: Literature review. Discover Oncology, 14(1), 10. doi: 10.1007/s12672-023-00616-3.

3. Mones, J. V., & Soff, G. (2019). Management of thrombocytopenia in cancer patients. Cancer Treatment and Research, 179, 139–150. doi: 10.1007/978-3-030-20315-3_9.

4. Peshin, S., Dharia, A., Takrori, E., Kaur, J., Thanikachalam, K., & Iyer, R. (2025). Understanding chemotherapy-induced thrombocytopenia: Implications for gastrointestinal cancer treatment. Current Oncology, 32(8), 455. doi: 10.3390/curroncol32080455.

5. Ibneeva, L., & Grinenko, T. (2024). Dissecting dormancy and quiescence in hematopoietic stem cells. Frontiers in Hematology, 3, 1401713. doi: 10.3389/frhem.2024.1401713.

6. Hua, Q. H., Zhang, X., Tian, R., She, Z., & Huang, Z. (2025). Endomitosis: A new cell fate in the cell cycle leading to polyploidy in megakaryocytes and hepatocytes. Journal of Zhejiang University Science B, 26(9), 843–862. doi: 10.1631/jzus.B2400127.

7. Kim, S., & Lee, K. (2025). Emerging roles of megakaryocytes in immune regulation and potential therapeutic prospects. Cells, 14(21), 1677. doi: 10.3390/cells14211677.

8. Schiffer, C. A., Bohlke, K., Delaney, M., Hume, H., Magdalinski, A. J., McCullough, J. J., … Anderson, K. C. (2018). Platelet transfusion for patients with cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. Journal of Clinical Oncology, 36(3), 283–299. doi: 10.1200/JCO.2017.76.1734.

9. Shaw, J. L., Nielson, C. M., Park, J. K., Marongiu, A., & Soff, G. A. (2021). The incidence of thrombocytopenia in adult patients receiving chemotherapy for solid tumors or hematologic malignancies. European Journal of Haematology, 106(5), 662–672. doi: 10.1111/ejh.13595.

10. Adelborg, K., Veres, K., Horváth-Puhó, E., Schmidt, M., Cronin-Fenton, D., Christiansen, C. F., … Sørensen, H. T. (2024). Risk and adverse clinical outcomes of thrombocytopenia among patients with solid tumors—a Danish population-based cohort study. British Journal of Cancer, 130(9), 1485–1492. doi: 10.1038/s41416-024-02630-w.

11. Goshua, G., & Lee, A. I. (2026). Thrombopoietin-receptor agonists in chemotherapy-induced thrombocytopenia. New England Journal of Medicine, 394(11), 1125–1126. doi: 10.1056/NEJMe2517578.

12. Baysal, M., Köseoğlu, F. D., Sadri, S., Ataş, Ü., Demirci, U., Çiftçiler, R., Akpınar, S., … Ümit, E. G. (2026). Eltrombopag for chemotherapy-induced thrombocytopenia: A multicenter retrospective real-world study. Hematology Reports, 18(3), 39. doi: 10.3390/hematolrep18030039.

13. Lai, Y., Pan, Q., Wang, S., Luo, Q., Huang, Z., Wei, M., … & Yi, W. (2025). The efficacy and safety of thrombopoietin receptor agonists in solid tumors with chemotherapy-induced thrombocytopenia: A systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Frontiers in Pharmacology, 16, 1683857. doi: 10.3389/fphar.2025.1683857.

14. Marinoff, A. E., Thrall, A., Aaronson, K., Braun, B. S., Castellanos, M., Chu, J., … Stieglitz, E. (2025). Thrombopoietin receptor agonists for thrombocytopenia in pediatric hematologic malignancies. Pediatric Blood & Cancer, 72(3), e31528. doi: 10.1002/pbc.31528.

15. Qin, S., Wang, Y., Yao, J., Liu, Y., Yi, T., Pan, Y., … Ma, J. (2024). Hetrombopag for the management of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with advanced solid tumors: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study. Therapeutic Advances in Medical Oncology, 16, 17588359241260985. doi: 10.1177/17588359241260985.

16. Yuan, Y., Tong, Q., Liu, J. H., & Kang, Y. (2025). Efficacy and safety of hetrombopag in the treatment of chemotherapy-related thrombocytopenia in solid tumors: A retrospective study. Frontiers in Oncology, 15, 1670029. doi: 10.3389/fonc.2025.1670029.

17. Al-Samkari, H. (2025). Should thrombopoietin receptor agonists be used for chemotherapy-induced thrombocytopenia? Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis, 9(5), 102980. doi: 10.1016/j.rpth.2025.102980.

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code