Роль молекулярно-генетичних тестів у лікуванні раку яєчників. Фолатні рецептори як важлива терапевтична мішень у сучасній онкогінекології. Огляд наукової літератури

Одержано 15.04.2026
Прийнято до друку 27.04.2026

DOI: 10.32471/clinicaloncology.2663-466X.36089

ВСТУП

Одним із ключових напрямів сучасної молекулярної онкогінекології є визначення HRD, що відображає порушення механізму репарації дволанцюгових розривів ДНК [1, 2].

HRD формує основу геномної нестабільності та підвищує чутливість пухлин до таргетної терапії. Класичними причинами HRD є мутації генів BRCA1 та BRCA2, однак все більшого значення набувають інші гени системи репарації ДНК, зокрема RAD51C, RAD51D, PALB2, ATM [3, 4], а також низка інших генів, що беруть участь у механізмах відповіді на пошкодження ДНК [5].

ГЕНИ СИСТЕМИ РЕПАРАЦІЇ ДНК

Ген RAD51C належить до групи генів, що задіяні у процесах гомологічної рекомбінації (homologous recombination — HR) — одного з основних механізмів репарації дволанцюгових розривів ДНК [6]. Порушення функції цього гена призводить до дефектів системи відновлення ДНК, що спричиняє геномну нестабільність та розвиток злоякісних новоутворень, зокрема раку яєчників [3, 7, 8].

Ген RAD51C входить до родини RAD51-подібних білків і взаємодіє з іншими компонентами системи HR, як-от BRCA1 та BRCA2. У нормальних клітинах білок RAD51C бере участь у формуванні нуклеопротеїнових комплексів, які забезпечують точне відновлення пошкодженої ДНК. За наявності патогенних мутацій у гені RAD51C відбувається порушення цього процесу, що призводить до накопичення мутацій і підвищення ризику пухлинної трансформації клітин.

Дослідження останніх років свідчать, що гермінальні мутації гена RAD51C асоціюються з підвищеним ризиком розвитку епітеліального раку яєчників. За різними даними, частота мутацій RAD51C серед пацієнток із цим захворюванням становить близько 0,5–2%, що робить його одним із генів помірного ризику розвитку пухлин яєчників. Найчастіше мутації RAD51C виявляються у пацієнток із високодиференційованим серозним типом пухлини.

Клінічне значення мутацій RAD51C полягає насамперед у їхній ролі як біомаркера чутливості до таргетної терапії. Порушення механізму HR призводить до феномену HRD, який характеризується підвищеною чутливістю пухлинних клітин до інгібіторів полі(АДФ-рибоза)-полімерази (PARP). У таких випадках ефективними можуть бути препарати групи PARP-інгібіторів, зокрема олапариб, нірапариб і рукапариб, які застосовуються при лікуванні раку яєчників.

Крім того, виявлення мутацій RAD51C має важливе значення для генетичного консультування та скринінгу родичів, оскільки такі зміни можуть передаватися спадково. За даними сучасних досліджень, носійство патогенних варіантів RAD51C асоціюється з підвищеним ризиком розвитку не лише раку яєчників, але й раком грудної залози, хоча цей ризик є нижчим порівняно з мутаціями в генах BRCA.

Так, ген RAD51C є важливим компонентом системи репарації ДНК і відіграє значну роль у патогенезі раку яєчників. Його мутації можуть використовуватися як молекулярний маркер ризику, прогностичний фактор та предиктор відповіді на PARP-інгібітори, що робить визначення цього гена важливою складовою сучасного молекулярно-генетичного тестування в онкогінекології.

Ген RAD51D належить до родини RAD51-подібних генів і відіграє важливу роль у механізмі HR — одному з ключових шляхів репарації дволанцюгових розривів ДНК. Порушення функції цього гена призводить до дефектів системи відновлення ДНК, що спричиняє геномну нестабільність та розвиток злоякісних новоутворень, зокрема раку яєчників.

Білок RAD51D входить до складу комплексу RAD51-подібних білків, які взаємодіють із ключовими компонентами системи репарації ДНК, зокрема з BRCA1 та BRCA2. Цей комплекс бере участь у стабілізації та формуванні нуклеопротеїнових структур, необхідних для точного відновлення пошкоджених ділянок ДНК. При мутаціях у гені RAD51D порушується ефективність HR, що зумовлює накопичення генетичних пошкоджень і трансформації клітин. Гермінальні патогенні варіанти RAD51D асоціюються з підвищеним ризиком розвитку епітеліального раку яєчників, особливо його серозного підтипу. За результатами генетичних досліджень, мутації RAD51D виявляються у близько 0,5–1% пацієнток із раком яєчників, що дозволяє віднести цей ген до групи генів помірного ризику розвитку пухлин. Для носійок патогенних мутацій RAD51D кумулятивний ризик розвитку раку яєчників протягом життя оцінюється у близько 10–15%, що значно перевищує ризик у загальній популяції.

Важливою особливістю пухлин із мутаціями RAD51D є розвиток HRD. Наявність HRD зумовлює підвищену чутливість пухлинних клітин до інгібіторів PARP, які блокують альтернативні механізми репарації ДНК і спричиняють загибель клітин із дефектною системою HR. У клінічній практиці при лікуванні раку яєчників застосовуються такі PARP-інгібітори, як олапариб, нірапариб і рукапариб.

Крім терапевтичного значення, виявлення мутацій RAD51D має важливе значення для генетичного консультування та оцінки спадкового ризику. Носійство патогенних варіантів цього гена може бути пов’язане не лише з підвищеним ризиком розвитку раку яєчників, але й, за деякими даними, із помірним підвищенням ризику раку грудної залози.

Так, ген RAD51D є важливим компонентом системи HR та відіграє значну роль у патогенезі раку яєчників. Його мутації розглядаються як молекулярний маркер спадкового ризику та предиктор чутливості до PARP-інгібіторів, що робить визначення цього гена важливою складовою сучасного молекулярно-генетичного тестування у пацієнток з онкогінекологічними захворюваннями.

Ген PALB2 (Partner and Localizer of BRCA2) є важливим компонентом системи репарації ДНК і відіграє ключову роль у механізмі HR. Білок PALB2 функціонально взаємодіє з білками BRCA1 та BRCA2, забезпечуючи їхню координацію у процесі відновлення дволанцюгових розривів ДНК. Порушення функції цього гена призводить до геномної нестабільності та підвищеного ризику розвитку злоякісних новоутворень, зокрема раку яєчників.

Білок PALB2 виконує роль молекулярного «містка» між BRCA1 та BRCA2, забезпечуючи рекрутування комплексу RAD51 до місця пошкодження ДНК. У нормальних клітинах це забезпечує точне відновлення генетичного матеріалу. За наявності патогенних мутацій у гені PALB2 цей механізм порушується, що спричиняє HRD і накопичення генетичних пошкоджень.

Гермінальні мутації PALB2 асоціюються з підвищеним ризиком розвитку раку грудної залози та меншою мірою — раку яєчників. За даними сучасних генетичних досліджень, частота мутацій PALB2 серед пацієнток із епітеліальним раком яєчників становить близько 0,3–1%. Хоча цей показник є нижчим, ніж для мутацій у генах BRCA, PALB2 належить до групи генів помірного ризику, що беруть участь у спадковій схильності до онкогінекологічних пухлин.

Важливим клінічним аспектом є те, що пухлини з мутаціями PALB2 характеризуються HRD. Це зумовлює їхню підвищену чутливість до інгібіторів PARP, які блокують альтернативні механізми репарації ДНК. У лікуванні раку яєчників застосовуються такі PARP-інгібітори, як олапариб, нірапариб і рукапариб, ефективність яких особливо висока у пацієнток із порушеннями системи HR.

Крім терапевтичного значення, визначення мутацій PALB2 відіграє важливу роль у генетичному консультуванні. Носійство патогенних варіантів цього гена пов’язане з підвищеним ризиком розвитку раку грудної залози, а також може бути асоційоване з деякими іншими злоякісними новоутвореннями, що обґрунтовує необхідність молекулярно-генетичного тестування у пацієнток із сімейним анамнезом онкологічних захворювань.

Отже, ген PALB2 є важливим компонентом системи репарації ДНК і входить до групи генів, асоційованих із HRD.

Його мутації можуть розглядатися як молекулярний маркер спадкової схильності та предиктор відповіді на PARP-інгібітори у пацієнток із раком яєчників, що має важливе значення для персоналізованого підходу до лікування в онкогінекології.

Ген ATM (Ataxia-Telangiectasia Mutated) є одним із ключових генів, що забезпечують підтримання геномної стабільності клітини. Він кодує серин-треонінову протеїнкіназу, яка активується у відповідь на дволанцюгові розриви ДНК і запускає каскад сигналів, спрямованих на зупинку клітинного циклу, активацію механізмів репарації ДНК або апоптоз. Порушення функції цього гена спричиняє накопичення генетичних пошкоджень і розвиток злоякісних новоутворень, зокрема раку яєчників [3, 8].

Білок ATM є центральним регулятором відповіді клітини на пошкодження ДНК (DNA damage response — DDR). Після виникнення дволанцюгових розривів ДНК ATM активує низку сигнальних білків, включно з BRCA1, TP53 та іншими компонентами системи репарації. Це забезпечує координацію процесів відновлення ДНК через механізми гомологічної рекомбінації та контроль клітинного циклу. При мутаціях або втраті функції гена ATM ці процеси порушуються, що призводить до геномної нестабільності та пухлинної трансформації клітин.

Гермінальні та соматичні мутації ATM можуть виявлятися у пацієнток з епітеліальним раком яєчників, хоча їх частота є відносно невисокою і становить близько 1–3% випадків. Ген ATM належить до групи генів помірного ризику, асоційованих зі спадковою схильністю до розвитку злоякісних новоутворень. Найчастіше порушення цього гена фіксуються в пухлинах із дефектами системи відповіді на пошкодження ДНК.

Клінічне значення мутацій ATM полягає у їхній ролі як потенційного біомаркера чутливості до таргетної терапії. Порушення функції ATM може призводити до дефіциту системи репарації ДНК, що підвищує чутливість пухлинних клітин до препаратів, які блокують альтернативні механізми відновлення генетичного матеріалу. Зокрема, у лікуванні раку яєчників можуть застосовуватися інгібітори PARP, зокрема олапариб, нірапариб і рукапариб, ефективність яких підвищується в пухлинах із дефектами системи репарації ДНК.

Крім того, виявлення мутацій ATM має значення для генетичного консультування, оскільки носійство патогенних варіантів цього гена асоціюється з підвищеним ризиком розвитку деяких злоякісних новоутворень, зокрема раку грудної залози та інших пухлин.

Так, ген ATM є важливим компонентом системи відповіді на пошкодження ДНК та відіграє значну роль у підтриманні геномної стабільності. Його мутації можуть спричиняти розвиток раку яєчників і розглядаються як молекулярний маркер спадкового ризику та потенційний предиктор ефективності таргетної терапії, що підкреслює важливість включення цього гена до панелей молекулярно-генетичного тестування в онкогінекології.

HRD-тестування дозволяє оцінити геномну нестабільність пухлини, яка є наслідком порушення системи HR. У клінічній практиці для цього використовуються спеціальні молекулярно-генетичні тести, що аналізують характерні геномні зміни.

Найбільш поширеними показниками HRD є:

• LOH (Loss of Heterozygosity) — втрата гетерозиготності у хромосомних ділянках;
• TAI (Telomeric Allelic Imbalance) — алельний дисбаланс у теломерних зонах;
• LST (Large-Scale Transitions) — великі хромосомні перебудови [9].

Сукупність цих показників формує геномний індекс нестабільності (Genomic Instability Score — GIS), який використовується для визначення HRD-статусу пухлини [1, 10].

Клінічне значення HRD-тестування полягає насамперед у можливості прогнозування відповіді на таргетну терапію. Пухлини з дефіцитом HR характеризуються підвищеною чутливістю до інгібіторів PARP. До цієї групи препаратів належать олапариб, нірапариб і рукапариб, які широко застосовуються в лікуванні епітеліального раку яєчників [11–13].

Механізм дії PARP-інгібіторів ґрунтується на феномені синтетичної летальності. У клітинах із дефектною системою HR блокування альтернативного шляху репарації ДНК призводить до накопичення пошкоджень генетичного матеріалу та подальшої загибелі пухлинних клітин [14].

З клінічної точки зору HRD-тестування має важливе значення для стратифікації пацієнток із раком яєчників, прогнозування відповіді на PARP-інгібітори, вибору підтримувальної терапії після хімієтерапії та персоналізації лікувальної тактики.

Отже, визначення HRD-статусу пухлини є важливим елементом сучасного молекулярно-генетичного тестування в онкогінекології. Інтеграція результатів HRD-аналізу в клінічну практику сприяє оптимізації терапевтичних стратегій та підвищенню ефективності лікування пацієнток із раком яєчників.

FR ЯК ТЕРАПЕВТИЧНА МІШЕНЬ

У сучасній онкогінекології активно розвивається напрямок таргетної терапії, спрямованої на молекулярні мішені пухлинних клітин. Однією з таких найбільш перспективних мішеней при раку яєчників є FR. Вони є специфічними глікопротеїнами клітинної мембрани, які забезпечують високоспецифічне зв’язування та транспорт фолієвої кислоти (вітаміну B₉) у клітину. Фолати відіграють ключову роль у процесах синтезу нуклеїнових кислот, метилювання ДНК та клітинної проліферації, що зумовлює особливу важливість фолатного метаболізму для клітин, що швидко проліферують, зокрема пухлинних [15].

На сьогодні описано 4 основні ізоформи цих рецепторів: FR-α, FR-β, FR-γ та FR-δ. Найбільше клінічне значення в онкогінекології має FR-α, який кодується геном FOLR1. У нормальних тканинах експресія FR-α є обмеженою та переважно локалізується на апікальній поверхні епітелію деяких органів, як-от нирки, легені та плацента. Водночас у пухлинних клітинах відзначається значна гіперекспресія цього рецептора, що створює передумови для його використання як молекулярної мішені для діагностики та лікування злоякісних новоутворень.

Найбільш виражена експресія FR-α відмічається при серозному раку яєчників, який є найпоширенішим гістологічним типом раку яєчників.

За даними сучасних досліджень, підвищений рівень експресії цього рецептора визначається у близько 70–90% випадків епітеліального раку яєчників. Також підвищена експресія фолатних рецепторів може відмічатися при новоутвореннях ендометрія, шийки матки, хоча частота їх виявлення при цих пухлинах є нижчою.

Гіперекспресія FR-α у пухлинних клітинах пов’язана з підвищеною потребою у фолатах, необхідних для інтенсивного синтезу ДНК і РНК, що забезпечує активну проліферацію та прогресування пухлини. Крім того, експресія цього рецептора асоціюється з більш агресивним біологічним перебігом онкопатології, високим ступенем проліферативної активності та потенційно менш сприятливим прогнозом [15].

Визначення рівня експресії FR має важливе діагностичне та прогностичне значення. У клінічній практиці найчастіше використовується імуногістохімічне дослідження пухлинної тканини для оцінки експресії FR-α. Отримані результати можуть використовуватися для стратифікації пацієнток та відбору кандидатів для таргетної терапії.

Особливу увагу останніми роками приділяють використанню фолатних рецепторів як терапевтичної мішені. Зокрема, розроблено антитіло-кон’югати, спрямовані проти FR-α, які здатні селективно зв’язуватися з пухлинними клітинами та доставляти до них цитотоксичні агенти. Одним із таких препаратів є мірветуксимаб соравтанзин, який застосовується для лікування пацієнток із FR-α-позитивним раком яєчників, резистентним до платиновмісної хімієтерапії. Механізм дії цього препарату ґрунтується на зв’язуванні антитіла з фолатним рецептором на поверхні пухлинної клітини, подальшому ендоцитозі комплексу та вивільненні цитотоксичної молекули, що призводить до загибелі клітини [16, 17].

Особливий інтерес привернули результати дослідження MIRASOL, у яких зафіксовано підвищення показників безрецидивної виживаності та загальної відповіді на лікування порівняно зі стандартною хімієтерапією у пацієнток із високим рівнем експресії FR-α [9].

Крім антитіло-кон’югатів, активно досліджуються й інші підходи до таргетної терапії, спрямованої на FR. До них належать:

1. Фолат-кон’юговані цитотоксичні препарати, які використовують фолієву кислоту як транспортну молекулу для доставки протипухлинних агентів у клітини з високою експресією FR-α.

2. Імунотерапевтичні стратегії, спрямовані на активацію імунної відповіді проти клітин, що експресують фолатні рецептори.

3. Комбіновані схеми лікування, що поєднують FR-α-таргетні препарати з іншими видами терапії, зокрема інгібіторами PARP або імунними чекпойнт-інгібіторами [17].

Так, FR, особливо FR-α, є перспективними біомаркерами та терапевтичними мішенями в онкогінекології. Їх визначення відкриває нові можливості для персоналізованого підходу до лікування пацієнток зі злоякісними пухлинами жіночої репродуктивної системи, зокрема при раку яєчників, що спричиняє підвищення ефективності терапії та покращенню прогнозу захворювання.

ВИСНОВКИ

Молекулярно-генетичне тестування формує нову парадигму діагностики та лікування раку яєчників. Поєднання клінічних та генетичних даних дозволяє перейти від традиційного підходу лікування, орієнтованого виключно на стадію захворювання, до персоналізованої стратегії лікування, спрямованої на біологічні особливості конкретної пухлини.

Такий підхід сприяє підвищенню точності прогнозування перебігу захворювання, оптимізації вибору таргетної терапії, покращенню клінічного моніторингу та більш ефективному використанню ресурсів системи охорони здоров’я.

У перспективі комплексне використання молекулярно-генетичної стратифікації стане одним із ключових напрямів розвитку персоналізованої онкогінекології та дозволить значно покращити результати лікування пацієнток із раком яєчників.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

1. Matulonis, U. A., Sood, A. K., Fallowfield, L., Howitt, B. E., Sehouli, J., & Karlan, B. Y. (2016). Ovarian cancer. Nature Reviews Disease Primers, 2, 16061. doi: 10.1038/nrdp.2016.61.

2. Bongiovanni, A., Conte, P., Conteduca, V., Landriscina, M., Di Lorenzo, G., & Cognetti, F. (2025). The Role of Homologous Recombination Deficiency (HRD) in Renal Cell Carcinoma (RCC): Biology, Biomarkers, and Therapeutic Opportunities. Current Oncology, 32(12), 690. doi: 10.3390/curroncol32120690.

3. Konstantinopoulos, P. A., Norquist, B., Lacchetti, C., Armstrong, D., Grisham, R. N., Goodfellow, P. J., … Annunziata, C. M. (2020). Germline and somatic tumor testing in epithelial ovarian cancer: ASCO guideline. Journal of Clinical Oncology, 38(11), 1222–1245. doi: 10.1200/JCO.19.02960.

4. Hoppe, M. M., Sundar, R., Tan, D. S. P., & Jeyasekharan, A. D. (2018). Biomarkers for Homologous Recombination Deficiency in Cancer. Journal of the National Cancer Institute, 110(7), 704–713. doi: 10.1093/jnci/djy085.

5. Shah, B., Hussain, M., & Seth, A. (2025). Homologous Recombination Deficiency in Ovarian and Breast Cancers: Biomarkers, Diagnosis, and Treatment. Current Issues in Molecular Biology, 47(8), 638. doi: 10.3390/cimb47080638.

6. Lopez, B. S. (2025).є RAD51-mediated homologous recombination is a pro-tumour driver pathway. Oncogene, 44(42), 4006–4016. doi: 10.1038/s41388-025-03583-x.

7. Rein, H. L., & Bernstein, K. A. (2024). Variants in the first methionine of RAD51C are homologous recombination proficient due to an alternative start site. DNA Repair (Amst), 135, 103644. doi: 10.1016/j.dnarep.2024.103644.

8. Kwong, A., Ho, C. Y. S., Au, C. H., Tey, S. K., & Ma, E. S. K. (2024). Germline RAD51C and RAD51D Mutations in High-Risk Chinese Breast and/or Ovarian Cancer Patients and Families. Journal of Personalized Medicine, 14(8), 866. doi: 10.3390/jpm14080866.

9. Matulonis, U. A., Lorusso, D., Oaknin, A., Pignata, S., Dean, A., Denys, H., … Coleman, R. L. (2023). Mirvetuximab soravtansine versus chemotherapy in FRα-high platinum-resistant ovarian cancer. New England Journal of Medicine, 389(23), 2162–2174.

10. Oaknin, A., Gladieff, L., Martinez-Garcia, J., Villacampa, G., Takekuma, M., De Giorgi, U., … Randall, L. M. (2024). Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy for metastatic, persistent, or recurrent cervical cancer (BEATcc): a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet, 403(10421), 31–43. doi: 10.1016/S0140-6736(23)02405-4.

11. Skelin, M., Šarčević, D., Lešin Gaćina, D., Mucalo, I., Dilber, I., & Javor, E. (2023). The effect of PARP inhibitors in homologous recombination proficient ovarian cancer: meta-analysis. Journal of Chemotherapy, 35(2), 150–157. doi: 10.1080/1120009X.2022.2073161.

12. Liu, J. F., & Matulonis, U. A. (2025). Update on PARP inhibitors for the treatment of ovarian cancer. Clinical Advances in Hematology & Oncology, 23(2), 100–110. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40153671.

13. Berek, J. S., Matulonis, U. A., Peen, U., Ghatage, P., Mahner, S., Redondo, A., … Mirza, M. R. (2019). Safety and dose modification for patients receiving niraparib. Annals of Oncology, 30(5), 859. doi: 10.1093/annonc/mdy255.

14. Li, X., & Zou, L. (2024). BRCAness, DNA gaps, and gain and loss of PARP inhibitor-induced synthetic lethality. Journal of Clinical Investigation, 134(14), e181062. doi: 10.1172/JCI181062.

15. Ettorre, V. M., Conca, B., Demirkiran, C., Bellone, S., Sethi, N., Hartwich, T. M. P., … Santin, A. D. (2026). Folate receptor alpha as a successful biomarker in the treatment of low-grade serous ovarian cancer patients using preclinical and clinical models. International Journal of Gynecological Cancer, 36(2), 102779. doi: 10.1016/j.ijgc.2025.102779.

16. Liu, Y., Chen, X., Evan, T., Esapa, B., Chenoweth, A., Cheung, A., & Karagiannis, S. N. (2025). Folate receptor alpha for cancer therapy: an antibody and antibody-drug conjugate target coming of age. MAbs, 17(1), 2470309. doi: 10.1080/19420862.2025.2470309.

17. Bukowski, K., Szpotan, J., Kozera-Kliś, J., Kozera, P., Bednarek, W., & Kliś, M. (2024). Folate receptor alpha as a therapeutic target in ovarian cancer. International Journal of Molecular Sciences, 25(22), 11927. doi.org/10.3390/ijms252211927.

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code