Сучасні підходи до лікування поширеного раку яєчників у 1-й лінії терапії (дослідження PAOLA-1) та рецидивного раку яєчника незалежно від наявності мутацій BRCA, а також сучасні циторедуктивні підходи (за матеріалами конгресу ESGO 2025)

DOI: 10.32471/clinicaloncology.2663-466X.34417

Нова парадигма генетичного тестування при поширеному раку яєчника: HRD чи BRCA1/2?

Оксана Миколаївна Сулаєва, докторка медичних наук, професорка, завідувачка кафедри патології Київського медичного університету, медична директорка лабораторії «CSD LAB» (Київ), розповіла про сучасну парадигму генетичного тестування при поширеному раку яєчника (РЯ). У своїй доповіді вона представила розуміння принципів і критичних компонентів системи репарації ДНК шляхом гомологічної рекомбінації (homologous recombination repair genes — HRR), розуміння наслідків і проявів дефіциту гомологічної рекомбінації (homologous recombination repair deficiency — HRD) при РЯ, диференціювання інструментів для оцінки HRD і власне інтерпретування результатів, отриманих після проведення молекулярного дослідження.

HRR: ключові компоненти та принципи роботи

Ключові компоненти та принципи роботи системи HRR пов’язані з дволанцюговими розривами ДНК. Ці розриви можуть відбуватися в різні етапи клітинного циклу та під час різних процесів — реплікації, транскрипції, репарації, а також у результаті дії зовнішніх чинників. Наслідками цього може бути або репарація, або — за її відсутності — клітина вступає на шлях апоптозу, відбувається запуск клітинної загибелі. Репарація може здійснюватися різними шляхами, що може мати різні наслідки. Можливий фізіологічний, високоточний шлях (система HRR) — комплексний процес, який здійснюється за допомогою численних білків, які регулюють процеси правильного відтворення структури ДНК на основі гомологічної хромосоми. Цей механізм забезпечує точне відновлення структури ДНК. Натомість інший, альтернативний, процес — негомологічне з’єднання кінців ДНК — є також є регульованим і досить непростим, але все ж таки більш спрощеним порівняно з HRR, адже під час з’єднання кінців у зонах розривів ДНК по факту відбувається вирізання пошкоджених ділянок. Така система репарації не є точною, що в результаті призводить до накопичення помилок через ці делеції. Це призводить до того, що кількість помилок збільшується, у результаті виникає феномен дефіциту гомологічної рекомбінації, наслідком якого є геномна нестабільність [1].

Розглядаючи більш детально систему гомологічної рекомбінації, О.М. Сулаєва відмітила, що цей процес вельми складний та багатоетапний. Він складається з 3 ланцюгів (етапів): 1) сенсори, які визначають наявність розриву; 2) медіатори, які регулюють залучення потрібного комплексу протеїнів; і 3) ефектори, які власне здійснюють весь цей процес. Доповідачка наголосила, що за умови дефіциту гомологічної рекомбінації процес точного відтворення структури ДНК порушується, наслідком чого є накопичення помилок.

До системи HRR, окрім добре відомих BRCA1 та BRCA2, належить велика кількість генів, які кодують відповідні білки. Серед них одними із ключових є:

• PALB2 — партнер і локалайзер BRCA2, який працює як місток між BRCA1 та BRCA2, сприяє залученню RAD51;
• BRIP1 — білок, що взаємодіє з BRCA1, залучається в резекцію кінців ДНК;
• BARD1 — формує гетеродимер з BRCA1, підвищує його активність та стабільність;
• ATM — є ключовим сенсором подвійних розривів ДНК, залучає у відповідь інші компоненти HRR, у тому числі BRCA1, CHEK2 і TP53;
• RAD51 — формує нуклеопротеїнові філаменти в зоні розриву для забезпечення гомологічної репарації.

Окрім вищезазначених білків, які напряму залучені в систему гомологічної рекомбінації, є також асоційований з HRR ген TP53. Порушення в генах HRR, особливо у поєднанні з мутацією TP53, є надзвичайно прогностично несприятливими і однозначно негативно впливають на виживаність пацієнток із РЯ. Дуже важливо при оцінці тих чи інших порушень у генах гомологічної рекомбінації, особливо при мутації TP53, враховувати кількість уражених алелів. Біалельні ураження генів системи HRR мають набагато більше наслідків. Не дивно, що такі біалельні порушення є набагато частішими при пухлинах, які асоційовані з HBOС-синдромом (синдром спадкового РЯ і раку грудної залози) [2]. Перелік цих генів достатньо широкий, крім того, є асоційовані гени, що також залучені до певних механізмів і сигнальних шляхів роботи системи гомологічної рекомбінації.

Дволанцюгові розриви ДНК можуть відбуватися в будь-який час протягом усього клітинного циклу.

Репарація дволанцюгових розривів може відбуватися різними шляхами.

Репарація шляхом гомологічної рекомбінації (HRR) забезпечує точне відтворення ДНК без помилок.

При порушенні гомологічної рекомбінації відбувається загибель клітини або накопичення помилок, що призводить до геномної нестабільності.

Система HRR складна і багатокомпонентна.

HRD — причини та прояви

Близько половини пацієнток із РЯ мають ознаки HRD. Причини цього можуть бути абсолютно різними, зокрема такими, як:

• генетичні чинники (спадкові або соматичні мутації в генах HRR);
• епігенетичні механізми (метилювання промотору BRCA1);
• невстановлені причини, коли визначено HRD, але генетичних чи епігенетичних механізмів не ідентифіковано.

Якщо говорити кількісно, то серед усіх пацієнток з РЯ близько 50% мають HRD, що визначають за Шкалою геномної нестабільності (Genomic Instability Score — GIS) або Шкалою геномних шрамів (Genomic Scarring Score — GSS). Серед цих 50% тільки частина зумовлена гермінативними мутаціями, які визначають по крові. Зокрема, на гермінативні мутації BRCA1 та BRCA2 припадає лише 13–18%, якщо брати до уваги весь комплекс гермінативних мутацій у генах системи HRR, то 23%. У комплексі соматичних та гермінативних мутацій у пухлині частка мутацій BRCA1 та HRR становить 25 та 31% відповідно. Тому при пошуку групи пацієнток, які можуть отримати переваги від призначення PARP-інгібіторів, слід орієнтуватися на ті тести, що дозволяють виявити найбільший відсоток пацієнток, які становлять цільову групу.

Розглядаючи цільову групу пацієнток із РЯ, слід враховувати дані класифікацій: гістологічної, а також молекулярної — з розподілом на 1-й та 2-й типи. Слід пам’ятати про існування високозлоякісних серозних карцином (high grade serous carcinoma — HGSC), у разі яких частота HRR-мутацій вища. Але, окрім серозних карцином, досить часто мутації в генах системи гомологічної рекомбінації, за даними різних досліджень, можуть визначатися майже у ¼ пацієнток — і з дрібноклітинними, і ендометріоїдними карциномами тощо. Тому не варто фокусуватися тільки на HGSC, адже залишається певна частка хворих з іншими гістологічними типами, що виявлено на різних популяціях, які також можуть мати гермінативні, а також соматичні мутації та, звісно, мають більш високий відсоток HRD. Дивлячись на причини, через які може розвиватися дефіцит гомологічної рекомбінації при HGSC, світлоклітинних і ендометріоїдних карциномах яєчника, можна виявити, що спектр генів, що можуть бути залучені до цього дефіциту, достатньо широкий [3].

Говорячи про прояви HRD, доповідачка відмітила, що помилки можуть бути різного масштабу. Є маленькі помилки, які можна диференціювати на генетичному і геномному рівні, а є помилки, які викликають великі структурні зміни в хромосомах. Одним з ключових проявів HRD є макрозміни, які ідентифікуються у вигляді 3 ключових феноменів:

• LOH — втрата гетерозиготності;
• LST — великі структурні зміни;
• TAI — теломерний алельний дисбаланс.

Але є певні сигнатури (визначені за результатами геномного профілювання конкретні патерни молекулярних порушень), за допомогою яких можна ідентифікувати, яка сигнатура притаманна саме HRD [4]. Крім того, можуть мати місце епігенетичні зміни і зміна профілю експресії тих чи інших білків.

Відповідаючи на питання, чи є взаємозв’язок між HRD і різними параметрами пухлини, спікерка відмітила, що такі дослідження наразі вже проведені. Доведено, що певні залежності дійсно існують. Якщо порівнювати за гістологічним типом, то частота HRD є вищою при HGSC. Крім того, є певна залежність від віку: частота дещо вища для жінок віком до 50 років (порівняно з жінками віком старше 50 років), оскільки вони, найімовірніше, мають спадкові чинники, які призводять до цього феномену. Існує залежність від ступеня диференціювання: максимальна акумуляція цього феномену при низькодиференційованих карциномах. Розбіжності також визначено залежно від стадії за Міжнародною федерацією гінекології та акушерства (The International Federation of Gynecology and Obstetrics) FIGO [5].

HRD відмічають у 50% випадків РЯ.

Причини HRD — соматичні і спадкові мутації в генах HRR, епігенетичні зміни та інші фактори.

Наслідками HRD є геномна нестабільність, яку оцінюють за мікро- і макрозмінами.

Макрозміни включають: втрату гетерозиготності, великі структурні перебудови, теломерний алельний дисбаланс.

Дефіцит гомологічної рекомбінації: поняття, визначення та значення

Визначаючи причинно-наслідкові зв’язки HRD, спікерка відмітила вплив причинних факторів з розвитком, як наслідок, геномної нестабільності, яку можна оцінити за вищезазначеними шкалами. І причинні фактори у вигляді мутацій BRCA1 та BRCA2, і прояви HRD, за оцінкою LOH або статусу HRD, передбачені сучасними рекомендаціями. Окрім того, при метастатичному РЯ є цілий комплекс біомаркерів, які також рекомендовані до оцінки для того, щоб можна було визначитися з оптимальним варіантом персоналізації лікування.

Сьогодні у спектрі сучасних інструментів оцінки HRD превалюють 2 типи:

• виявлення причин HRD — тестування на мутації в генах HRR;
• визначення проявів геномної нестабільності — оцінка за GIS або GSS [6].

Обираючи лікування, слід враховувати як клінічну доцільність, так і економічні показники. Якщо порівнювати серед усіх причин і кореляцій між генетичними змінами і показником HRD, однозначно є висока кореляція мутацій або втрати гетерозиготності BRCA1 та BRCA2. Натомість у пухлинах «дикого типу» рівень HRD набагато нижчий. Але при проведенні оцінки взаємозв’язку і структури всіх варіантів HRD наявна досить велика частка пацієнток, в яких є геномна нестабільність, але мутації BRCA1 та BRCA2 відсутні [7]. Це спонукає до розгляду варіантів тестування саме дефіциту гомологічної рекомбінації. У багатьох клінічних дослідженнях, які проведені щодо оцінки ефективності PARP-інгібіторів, розподіл пацієнток на групи проводиться на підставі оцінки не тільки мутацій у генах BRCA1 та BRCA2, а й на основі показників геномної нестабільності. Це може бути варіант оцінки втрати гетерозиготності за допомогою FoundationOne і варіанти застосування інструментів Myriad Genetics.

При різних видах раку застосовують різні підходи до тестування на HRD. Наприклад, у разі раку грудної залози перевагу віддають тестуванню на гермінативні мутації BRCA1 та BRCA2, тоді як при РЯ це може бути або тестування пухлини на BRCA1 та BRCA2, або оцінка дефіциту гомологічної рекомбінації для того, щоб охопити максимально широку групу пацієнток, які можуть отримати переваги від застосування PARP-інгібіторів.

Сьогодні на ринку є різні варіанти панелей для оцінки HRD, які широко обговорюються в науковій літературі, такі як MyChoice CDx (Myriad Genetics) та FoundationOne CDx (Foundation Medicine). Вони затверджені Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів США (Food and Drug Administration — FDA) і активно застосовуються, але їх вартість і доступність в Україні обмежена. Поки що не затверджені, але наявні на ринку такі рішення, як Molecular Intelligence (Caris), Tempus xT HRD test (Tempus), AmoyDx (Amoy Diagnostics), SOPHiA DDM™ HRD (SOPHiA GENETICS™). Усі вони оцінюють варіанти різних генетичних порушень, але в різному переліку генів і за допомогою різних підходів. Вони включають елементи для оцінки геномної нестабільності і ці елементи можуть відрізнятися. Наприклад, у складі FoundationOne CDx можна виявити втрату гетерозиготності, натомість у MyChoice CDx або AmoyDx є шкала оцінки геномної нестабільності, яка включає всі 3 компоненти.

Доповідачка відмітила, що у своїй власній практиці, обираючи інструмент для оцінки дефіциту гомологічної рекомбінації, вона використовує AmoyDx — велику майстер-панель для різних варіантів пухлин, яка характеризується тим, що включає тестування ДНК на 571 ген та РНК 2660 генів, — це дозволяє покрити весь спектр клінічно значущих онкогенів і в плані мутації, і в плані варіації числа копій (copy number variation), і в плані різних варіантів реаранжувань. Крім того, у складі цієї панелі містяться важливі сигнатури, які дозволяють оцінити доцільність лікування PARP-інгібіторами (дефіцит гомологічної рекомбінації). Також включені MSI і TMB, які можуть надати важливу інформацію для вибору імунотерапії. Говорячи про впровадження будь-якої панелі, треба впевнитися, що цей інструмент працює так само добре, як і вже затверджені FDA панелі. Зокрема, встановлено досить високий рівень кореляції між показниками, які визначені за допомогою панелі від Amoy Diagnostics і Myriad Genetics, яка наразі вважається найкращим інструментом для оцінки HRD у світі. Отже, характеризуючи панель AmoyDx, О.М. Сулаєва ще раз наголосила на можливості визначення абсолютно всіх варіантів генетичних альтерацій у генах системи гомологічної рекомбінації, геномної нестабільності на основі всіх ключових показників, які відображають цей феномен, а також оцінити інші біомаркери, що є клінічно релевантними і можуть бути застосовані для пацієнток і з первинним, і з вторинним (метастатичним) РЯ.

Так, на сьогодні в Україні є надійний інструмент для оцінки HRD, який впроваджено, валідовано на окремому сеті з 50 видів новоутворень і проведено зовнішній міжнародний контроль якості для підтвердження відтворюваності якості використання цієї панелі в Україні.

Головним питанням для клініцистів є інтерпретація результатів оцінки HRD. Завдяки таким дослідженням можна отримати дані, що оцінюють мутації в генах системи HRR та інших онкогенах, і окремо оцінку, яка стосується геномної нестабільності. На основі цих показників можна дійти висновку стосовно статусу дефіциту гомологічної рекомбінації. Фактично ключі до інтерпретації виглядають наступним чином: HRD-позитивні пухлини — ті, які або мають позитивний GSS (тобто високий рівень за Шкалою геномних шрамів), або мають виявлені мутації в генах BRCA1 та BRCA2. Це може бути їх комбінація або навіть при негативному GSS, але за наявності мутації BRCA1 та BRCA2 в пухлині, HRD-статус буде вважатися позитивним. Зі свого боку, за відсутності мутацій і низького показника за GSS така пухлина вважається HRD-негативною.

Клінічна валідація вищезазначеної панелі свідчить про зміни виживаності у пацієнток з наявними мутаціями BRCA1 та BRCA2 або без них, з наявними ознаками геномної нестабільності або без них і у випадку наявності і геномної нестабільності, і мутацій. Ці результати збігаються з даними спостереження в рамках дослідження PAOLA-1 [8]. Щодо клінічних аспектів, доповідачка наголосила, що це панель, яка включає оцінку і ДНК, і РНК, і власне, це визначає ключові обмеження або певні нюанси, про які важливо пам’ятати на етапі преаналітичної підготовки зразків для дослідження. Нуклеїнові кислоти, особливо РНК, є надзвичайно чутливими до дії будь-яких чинників. Холодова ішемія, якість, вчасність і тривалість фіксації, якість процесингу матеріалу — все це може вплинути на фінальний результат і взагалі на можливість виконання дослідження. Тому важливим є дотримання цих етапів преаналітичного дослідження.

Резюмуючи, спікерка наголосила на наступному: оцінка дефіциту гомологічної рекомбінації є одним з ключових методів, які слід рекомендувати пацієнткам з поширеним і навіть метастатичним РЯ. Застосування мультигенного тестування, яке включає оцінку і мутацій, і різних варіантів сигнатур, включно з HRD, дає можливість визначити ті мішені, на які можна впливати за допомогою відповідних таргетних препаратів.

Роль HRD-статусу у виборі терапії для лікування вперше виявленого поширеного РЯ: нова реальність

Інна Віталіївна Субботіна, лікарка-онкогінекологиня Лікарні ізраїльської онкології LISOD (Київ), у своїй доповіді окреслила роль HRD-статусу у виборі терапії вперше виявленого поширеного РЯ.

Розглядаючи фактори, які слід враховувати при виборі ефективної підтримуючої терапії у пацієнток з поширеним РЯ, необхідно насамперед орієнтуватися на наявність біомаркерів — мутацій генів BRCA1 та BRCA2 та дефіциту гомологічної рекомбінації. Щоб розуміти, чи доцільне застосування комбінації PARP-інгібітор ± бевацизумаб, слід орієнтуватися на результати хірургічного втручання — первинної або повторної циторедукції. Найважливішим маркером тут є об’єм залишкової пухлини. Крім того, слід враховувати відповідь на платиновмісну хіміє­терапію, а також обмеження в інструкції до застосування препаратів (токсичність, протипоказання). Згідно з рекомендаціями Національної онкологічної мережі (National Comprehensive Cancer Network — NCCN), абсолютно всім пацієнткам з вперше діагностованим поширеним РЯ необхідно додаткове тестування щодо оцінки спадковості генетичних захворювань [9]. Маються на увазі мутації BRCA1 та BRCA2 як соматичні, так і гермінативні, щоб в подальшому визначити доцільність застосування підтримуючої терапії PARP-інгібіторами. У випадку негативних BRCA1 та BRCA2, але за наявності дефіциту гомологічної рекомбінації, PARP-інгібітори будуть ефективними. Визначення BRCA1 та BRCA2 є особливо важливим при призначенні 1-ї лінії лікування. Якщо його не було проведено в 1-й лінії, то у випадку рецидиву захворювання це треба зробити обов’язково. Більше того: NCCN рекомендує визначення статусу HER2 за результатами імуногістохімічного аналізу, статусу мікросателітної нестабільності (microsatellite instability — MSI), системи репарації помилково-спарених нуклеотидів (mismatch repair — MMR), пухлинного мутаційного тягаря (tumor mutational burden — TMB) та інших факторів. Ці дані в подальшому можна буде застосовувати при призначенні таргетних препаратів.

Згідно з клінічними настановами Європейської асоціації медичної онкології (European Society For Medical Oncology — ESMO), застосування підтримуючої терапії PARP-інгібітором та бевацизумабом залежить насамперед від мутацій генів BRCA1 та BRCA2, а також статусу HRD. Це дослідження має проводитися усім пацієнткам з первинно виявленим поширеним епітеліальним РЯ III–IV стадій. Найголовнішим є те, що в разі невідповідності пацієнтки для первинної циторедуктивної операції необхідне проведення молекулярно-генетичного тестування. Пацієнтки після первинної циторедукції в підтримуючому режимі отримують хімієтерапію платиновмісними препаратами разом з бевацизумабом. За неможливості провести оперативне втручання — проводять неоад’ювантну хімієтерапію ± бевацизумаб з проміжною оцінкою. У випадку інтервальної циторедукції при позитивній мутації генів BRCA1 та BRCA2 призначають олапариб у комбінації з бевацизумабом. При негативній мутації генів BRCA1 та BRCA2, але позитивному статусі HRD — так само призначають олапариб + бевацизумаб упродовж 2 років. Якщо ж показник мутації генів BRCA1 та BRCA2 негативний, так само як і статус HRD, — підтримуюче лікування, згідно з рекомендаціями, включає лише бевацизумаб.

Дані, що свідчать на користь терапії лише PARP-інгібіторами

У клінічному дослідженні SOLO-1 у пацієнток із вперше виявленим поширеним РЯ PARP-інгібітор олапариб (препарат Лінпарза) забезпечував безпрецедентне підвищення медіани виживаності без прогресування понад 56 міс порівняно з 13,8 міс у пацієнток групи плацебо [10]. Медіана спостереження таких пацієнток становила майже 5 років. Також важливим результатом зазначеного дослідження є те, що ефективність PARP-інгібітора олапарибу зберігається незалежно від хірургічних результатів лікування. Найкращі результати зафіксовано у жінок, які прооперовані в обсязі повної циторедукції і отримували підтримуюче лікування олапарибом. Лінпарза значно підвищувала показник загальної виживаності, адже впродовж 7 років спостереження 2 з 3 пацієнток залишалися живими, хоча вже на той момент завершили підтримуюче лікування PARP-інгібітором: 67,0% у групі олапарибу порівняно з 46,5% у групі плацебо. Це достовірно свідчить про те, що користь від підтримуючого лікування олапарибом виходить за межі медіани 2-річного прийому препарату.

Якою є роль бевацизумабу?

У дослідженні PAOLA-1 жінки з поширеним РЯ після будь-якого результату хірургічного втручання (первинна або інтервальна циторедукція) разом з хімієтерапією отримували бевацизумаб, продовжуючи після її закінчення приймати препарат у підтримуючому режимі терміном до 15 міс. Крім того, додавали лікування олапарибом [8]. Дослідженням було охоп­лено пацієнток з мутацією генів BRCA1 та BRCA2, а також без мутацій цих генів, але з визначеним статусом HRD. Отже, за наявності мутації BRCA1 та BRCA2 або геномної нестабільності за шкалою оцінювання ≥42 балів, пацієнток оцінювали як HRD-позитивних. Якщо мутацію BRCA1 та BRCA2 не виявлено і геномна нестабільність становила <42 балів — такі хворі отримували статус HRD-негативних. Згідно з відсотковим розподілом, у близько половини пацієнток встановлено позитивний статус HRD: 29% — мали мутації генів BRCA, 19% — мали геномну нестабільність за результатами тестування, 34% — не мали мутації BRCA, 18% — мали невідомий статус.

За оцінками результатів лікування в дослідженні PAOLA-1, медіана виживаності без прогресування становила 46,8 міс у групі олапариб + бевацизумаб, що майже вдвічі вище, аніж у групі плацебо + бевацизумаб, тобто кожна 2-га пацієнтка залишалася живою впродовж 5 років спостереження. Підгруповий аналіз безрецидивної виживаності свідчить про найвищу клінічну ефективність у групі BRCA-позитивних пацієнток, частота виживаності впродовж 5 років становила 50%. Дещо менший результат зафіксовано у пацієнток з HRD-позитивним статусом — 41%. Жінки з негативним статусом HRD не отримали переваг від комбінованого лікування. Щодо загальної виживаності — 2 з 3 пацієнток через 5 років спостереження залишалися живими: 65,5% порівняно з 48,4%.

Як ухвалити рішення щодо вибору монотерапії PARP-інгібітором чи комбінацією PARP-інгібітор + бевацизумаб?

Насамперед слід враховувати статус вищезазначених біомаркерів, а також дані про загальну та безрецидивну виживаність, клінічні характеристики (стадія захворювання та залишковий об’єм новоутворення після оперативного втручання), відповідь на платиновмісну хімієтерапію, токсичність і вплив на якість життя пацієнток.

Статус біомаркерів значно впливає на рішення щодо лікування, причому жінки з HRD- / BRCA-позитивним статусом мають найбільшу користь від застосування препарату Лінпарза. Як зазначено вище, у дослідженні SOLO-1 медіана виживаності без прогресування при застосуванні олапарибу становила 56 міс, а при додаванні бевацизумабу (дослідження PAOLA-1) — 60,7 міс. Медіани загальної виживаності в дослідженні SOLO-1 взагалі не досягнуто, тобто пацієнтки залишаються живими і продовжують отримувати користь від підтримуючої терапії PARP-інгібітором. При застосуванні комбінації олапариб + бевацизумаб у дослідженні PAOLA-1 медіана загальної виживаності становила 75,2 міс.

Отже, усім пацієнткам з РЯ необхідно рекомендувати тестування BRCA незалежно від сімейного анамнезу, у будь-якому віці. За відсутності мутації гена BRCA1 та BRCA2 наявність HRD надає інформацію про переваги терапії PARP-інгібітором. Застосування комбінації Лінпарза + бевацизумаб розширює можливості лікування в 1-й лінії терапії поширеного РЯ.

Від науки до клінічної практики: стратегії медикаментозного лікування хворих на рецидивний РЯ

Наталія Миколаївна Отченаш, завідувачка хімієтерапевтичного відділення № 2 Харківського обласного центру онкології (Харків), представила увазі слухачів доповідь, присвячену стратегії медикаментозного лікування пацієнток з рецидивним РЯ. Вона зазначила, що, незважаючи на мультимодальну терапію, близько половини жінок з РЯ мають рецидив. При лікуванні слід враховувати розміри пухлини, об’єм виконаної циторедуктивної операції, яку хімієтерапію проводили, період безплатиновмісної хімієтерапії до рецидиву. Наразі існує потреба в пошуку нових підходів для підвищення виживаності таких пацієнток.

Свою доповідь лікарка почала з наведення клінічного випадку з власної практики.

Клінічний випадок

Пацієнтка, 66 років.

У 2022 р. діагностовано серозну карциному яєчників рТ2N0M0 стадії IIс. Має супутню артеріальну гіпертензію.

У лютому 2022 р. проведено первинну повну циторедукцію (пангістеректомію 1-го типу, оментектомію, рандомну біопсію очеревини, апендектомію).

У березні 2022 р. гістологічно підтверджено серозну карциному яєчників високого ступеня злоякісності.

Згідно зі стандартами призначено лікування 1-ї лінії — паклітаксел і карбоплатин, отримано 6 циклів.

Через 11 міс звернулася у зв’язку з виявленням ознак канцероматозу очеревини при проведенні комп’ютерної томографії.

У разі рецидиву поширеного РЯ, по-перше, слід підтвердити гістологію пухлини, оскільки в низці випадків пограничні пухлини яєчників оцінюють як РЯ. По-друге, слід встановити статус мутації BRCA1 та BRCA2. Згідно із сучасними рекомендаціями NCCN, усім пацієнткам з діагностованим первинним РЯ, раком фаллопієвих труб або первинним перитонеальним раком необхідно оцінити цей генетичний ризик. Тестування дозволяє оцінити ризики, зокрема виявити жінок з підвищеним ризиком розвитку раку іншої локалізації (раку грудної, підшлункової залоз, шлунка). BRCA-тестування допомагає визначити пацієнток, більш чутливих до платиновмісної терапії і PARP-інгібіторів, доцільність виконання операцій зі збереженням органів у разі найбільш ранніх стадій (Iа або Ib), а також доцільність двобічної мастектомії. Крім того, виявлення BRCA-мутації є важливою прогностичною ознакою разом зі стадією захворювання під час встановлення діагнозу, гістологічним типом пухлини та ступенем хірургічної циторедукції.

Повертаючись до вищенаведеного клінічного випадку, пацієнтці було рекомендовано виконати дослідження щодо мутацій BRCA1 та BRCA2, але мутацій не виявлено.

Наступним етапом була оцінка кількості проведених ліній терапії (у наведеному випадку — 1), досвід застосування хімієтерапії та відповідь на попереднє лікування (повна), тривалість безплатинового інтервалу і оцінка потенціалу для хірургічного втручання з можливістю досягти повної хірургічної циторедукції. Наприклад, у дослідженні AGO DESKTOP III із залученням 80 дослідницьких центрів у 12 країнах у жінок з рецидивним епітеліальним РЯ циторедуктивна хірургія з наступною хімієтерапією сприяла довшій загальній виживаності, ніж призначення тільки хімієтерапії [11]. Так, виживаність без прогресування без та з проведенням циторедукції становила 14,0 та 18,4 міс відповідно, загальна виживаність — 46,0 та 53,7 міс відповідно. Тому у цих випадках за можливості проведення циторедуктивного хірургічного втручання пацієнтці доцільно його рекомендувати. В іншому дослідженні — SOC-1 — була майже така сама стратифікація, за виключенням того, що жінки могли отримати повторну циторедукцію за потреби і можливості [12]. Медіана загальної виживаності була на 21 міс довше у групі пацієнток, які отримували циторедуктивну хірургію і хімієтерапію.

У наведеному клінічному випадку хвора відмовилася від хірургічного втручання. Згідно з чинними рекомендаціями, якщо хірургічне втручання неможливе через якісь причини, рекомендовано призначити платиновмісний дуплет (перевагу надають пегільованому ліпосомальному доксорубіцину) та підтримуючу терапію PARP-інгібіторами, якщо вони не застосовувалися у 1-й лінії. Також можливе додавання бевацизумабу.

У пацієнток з 1-м рецидивом РЯ, які попередньо з будь-якої причини отримували лише монотерапію, показники загальної відповіді та виживаності без прогресування нижчі порівняно з комбінованою терапією. Тому перевагу слід віддавати саме комбінованому лікуванню [13]. Усі комбінації на основі препарату платини є еквівалентними за ефективністю, але в кожній схемі є свої побічні явища. Тому завдання лікаря — оцінити, яка схема буде кращою для конкретної пацієнтки, які попередні лінії вже застосовано, враховуючи в тому числі супутні хвороби. Зокрема, таксани асоціюються з нейро- та гематологічною токсичністю, а, наприклад, карбоплатин + гемцитабін — значнішою мірою з гепатотоксичністю та тромбоцитопенією, ліпосомальний доксорубіцин — з долонно-підошовним синдромом.

З урахуванням того, що після останнього курсу хімієтерапії минуло 11 міс, була наявна повна відповідь і відсутні побічні явища, пацієнтці призначено схему паклітаксел + карбоплатин. Після 6 курсів отримано повну відповідь.

Доповідачка нагадала, що порушення гомологічної рекомбінації виявлено у близько половини випадків серозних пухлин яєчників високого ступеня злоякісності, і мутації ­ пов’язані з HRD. Вона навела дані дослідження STUDY 19, в якому підтримуюча терапія олапарибом подовжувала виживаність без прогресування незалежно від статусу мутації BRCA. Також у цих пацієнток ризик прогресування або смерті був нижчим на 46%, ніж у групі порівняння [14]. Медіана виживаності без прогресування становила 11,2 та 7,4 міс у BRCA(+) та BRCA(–) хворих відповідно. У групах плацебо показники були майже у 2 рази нижчими. Також у цьому дослідженні виявлено перевагу щодо загальної виживаності пацієнток, які отримували олапариб, незалежно від статусу браку мутації.

Дослідження OPINION додатково підтверджує ефективність олапарибу (препарату Лінпарза) як підтримуючої терапії в усіх пацієнток з чутливим до препаратів платини рецидивним РЯ без спадкових мутацій у генах BRCA в умовах реальної клінічної практики [15]. Також підтримуюча терапія олапарибом продемонструвала клінічну ефективність у дослідженні ORZORA у пацієнток з платиночутливим рецидивним РЯ незалежно від наявності мутацій BRCA або наявності мутацій генів HRR і відсутності браку мутації BRCA [16]. Медіана загальної виживаності в цьому дослідженні досягла понад 3,5 років в усіх групах хворих на рецидивний РЯ в умовах реальної клінічної практики.

Так, мета лікування рецидивного РЯ — збільшити тривалість ремісії на ранніх лініях терапії. Основною стратегією збільшення тривалості ремісії у цих пацієнток є застосування підтримуючої терапії. Призначення PARP-інгібітора (олапарибу) після відповіді на терапію на основі платини у пацієнток з рецидивним чутливим до платини РЯ високого ступеня злоякісності є новим стандартом лікування незалежно від статусу BRCA. У результаті тривалого спостереження (6 років) підтверджено ефективність та безпеку препарату Лінпарза для підтримуючої терапії платиночутливого рецидивного серозного РЯ незалежно від BRCA-статусу пацієнток. Результати реальної клінічної практики свідчать про ефективність та безпеку препарату Лінпарза в підтримуючому режимі у жінок із платиночутливим рецидивним РЯ після відповіді на останню терапію препаратами платини.

Роль циторедуктивних операцій у лікуванні РЯ: нові виклики і можливості

Катерина Володимирівна Харченко, докторка медичних наук, завідувачка відділення малоінвазивної хірургії КНП «Київський міський клінічний онкологічний центр», директорка Медичного дому «Santer» (Київ), розповіла про роль циторедуктивних операцій у лікуванні РЯ.

Вона зазначила, що РЯ — один з найагресивніших видів онкопатології жіночої репродуктивної системи. Більшість випадків захворювання діагностують на пізніх стадіях, оскільки перебіг хвороби здебільшого безсимптомний.

Хірургічне втручання при поширеній формі РЯ дуже складне, потребує персоніфікованого підходу і має бути проведене в профільних лікувальних закладах командою висококваліфікованих спеціалістів. Так, у дослідженні, проведеному у Швеції, дуже яскраво представлено зміни виживаності і рівня повноти циторедукції після того, як з 2011 р. в країні було впроваджено лікування цих пацієнток тільки в експертних центрах [17].

Жінок із первинним поширеним РЯ слід спочатку розглядати як кандидаток на первинну циторедукцію. Якщо з певних причин це неможливо — призначають неоад’ювантну терапію. Усім пацієнткам з епітеліальним РЯ обов’язково проводять генетичне тестування, після чого вони отримують 6 курсів хімієтерапії паклітакселом + карбоплатином.

Експертка навела дані найкрупнішого на сьогодні обсерваційного дослідження SUROVA, в якому проаналізовано результати лікування пацієнток з епітеліальним РЯ III–IV стадій (зокрема з України), які були прооперовані в період 2018–2019 рр. Пацієнткам проведено попередньо первинну циторедукцію або інтервальну циторедукцію [18]. SUROVA є одним із найбільших світових досліджень реальних даних щодо поширеного РЯ, яке акумулює цінну інформацію щодо стратегії лікування та результатів виживаності пацієнток. Згідно з отриманими даними, у перші 24 міс після хірургічного втручання неоад’ювантна хімієтерапія може бути методом вибору (через потенційне зниження хірургічних ускладнень), однак у довготривалій перспективі первинна циторедуктивна операція зумовлює вищі результати виживаності порівняно з неоад’ювантною хімієтерапією. Тобто ефект лікування змінюється з часом, що обов’язково слід враховувати, обираючи тактику для цих пацієнток. Хірургічні ускладнення значно знижують виживаність; найкращий прогноз відмічають при первинній циторедуктивній операції під час R0-резекції та без хірургічних ускладнень. Запропонований калькулятор ризиків SUROVA дозволяє оцінити індивідуальний ризик смертності і рецидиву, допомагаючи ухвалювати клінічні рішення.

Отже, вибір лікування має бути персоналізованим, з урахуванням ранніх ризиків, довгострокових переваг і специфічних факторів кожної пацієнтки.

Підготовлено редакцією журналу «Клінічна онкологія»

Список використаної літератури

1. Roy, R., Chun, J., & Powell, S. N. (2011). BRCA1 and BRCA2: different roles in a common pathway of genome protection. Nat. Rev. Cancer, 12(1), 68–78. doi: 10.1038/nrc3181.

2. Fountzilas, E., Kotoula, V., Koliou, G. A., Liontos, M., Papadopoulou, K., Giannoulatou, E., … Fountzilas, G. (2021). Tumor Genotyping and Homologous Recombination Repair Gene Variants in Patients With Epithelial Ovarian Cancer: Is Pathogenic Enough? Front. Oncol., 11, 683057. doi: 10.3389/fonc.2021.683057.

3. Sugino, K., Tamura, R., Nakaoka, H., Yachida, N., Yamaguchi, M., Mori, Yu., … Enomoto, T. (2019). Germline and somatic mutations of homologous recombination-associated genes in Japanese ovarian cancer patients. Sci Rep., 9, 17808. doi.org/10.1038/s41598-019-54116-y.

4. Quesada, S., Fabbro, M., & Solassol, J. (2022). Toward More Comprehensive Homologous Recombination Deficiency Assays in Ovarian Cancer, Part 1: Technical Considerations. Cancers, 14, 1132. doi.org/10.3390/cancers14051132.

5. Witz, A., Dardare, J., Betz, M., Michel, C., Husson, M., Gilson, P., … Harlé, A. (2025). Homologous recombination deficiency (HRD) testing landscape: clinical applications and technical validation for routine diagnostics. Biomark Res., 13(1), 31. doi: 10.1186/s40364-025-00740-y.

6. Mangogna, A., Munari, G., Pepe, F., Maffii, E., Giampaolino, P., Ricci, G., … Biffi, S. (2023). Homologous Recombination Deficiency in Ovarian Cancer: from the Biological Rationale to Current Diagnostic Approaches. J. Pers. Med., 13(2), 284. doi: 10.3390/jpm13020284.

7. Takamatsu, S., Murakami, K., & Matsumura, N. (2024). Homologous Recombination Deficiency Unrelated to Platinum and PARP Inhibitor Response in Cell Line Libraries. Sci. Data, 11, 171. doi.org/10.1038/s41597-024-03018-4.

8. Labidi-Galy, S. I., Rodrigues, M., Sandoval, J. L., Kurtz, J. E., Heitz, F., Mosconi, A. M., … Ray-Coquard, I. L. (2023). Association of location of BRCA1 and BRCA2 mutations with benefit from olaparib and bevacizumab maintenance in high-grade ovarian cancer: phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial subgroup exploratory analysis. Ann. Oncol., 34(2), 152–162. doi: 10.1016/j.annonc.2022.11.003.

9. NCCN Guidelines (2025). Ovarian Cancer/Fallopian Tube Cancer/Primary Peritoneal Cancer. http://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1453.

10. Moore, K., Colombo, N., Scambia, G., Kim, B.-G., Oaknin, A., Friedlander, M., … DiSilvestro, P. (2018). Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N. Engl. J. Med., 379(26), 2495–2505. doi: 10.1056/NEJMoa1810858.

11. Du Bois, A., Vergote, I., Ferron, G., Reuss, A., Meier, W., Greggi, S., … Sehouli, J. (2017). Randomized controlled phase III study evaluating the impact of secondary cytoreductive surgery in recurrent ovarian cancer: AGO DESKTOP III/ENGOT ov20. Journal of Clinical Oncology, 35(15) suppl. doi.org/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.5501.

12. Jiang, R., Feng, Y., Chen, Y., Cheng, X., Shi, T., Gao, W., … SOC-1 Investigators (2024). Surgery versus no surgery in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer: final overall survival analysis of the SOC-1 randomized phase 3 trial. Nat. Med., 30, 2181–2188. doi.org/10.1038/s41591-024-02981-0.

13. Orlando, M., Costanzo, M. V., Chacon, R. D., & Tajer, C. D. (2007). Randomized trials of combination chemotherapy (combo) versus monotherapy (mono) in relapsed ovarian carcinoma (ROC): A meta-analysis of published data. Meeting Abstract: 2007 ASCO Annual Meeting. Journal of Clinical Oncology, 25(18) suppl. doi.org/10.1200/jco.2007.25.18_suppl.5524.

14. Ledermann, J., Harter, Ph., Gourley, Ch., Friedlander, M., Vergote, I., Rustin, G., … Matulonis, U. (2012). Olaparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer. N. Engl. J. Med., 366(15), 1382–1392. doi: 10.1056/NEJMoa1105535.

15. Poveda, A., Lheureux, S., Colombo N., Cibula, D., Lindemann, K., Weberpals, J., … Škof, E. (2025). 531P Maintenance olaparib monotherapy in patients (pts) with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer (PSR OC) without a germline BRCA1/BRCA2 mutation (non-gBRCAm): Final overall survival (OS) results from the OPINION trial. Annals of Oncology, 33, S790.

16. Pignata, S., Oza, A., Hall, G., Pardo, B., Madry, R., Cibula, D., … Clamp A. (2023). Maintenance olaparib in patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer: Outcomes by somatic and germline BRCA and other homologous recombination repair gene mutation status in the ORZORA trial. Gynecol Oncol., 172, 121–129. doi: 10.1016/j.ygyno.2023.03.019.

17. Dahm-Kähler, P., Palmqvist, Ch., Staf, Ch., Holmberg, E., & Johannesson, L. (2016). Centralized primary care of advanced ovarian cancer improves complete cytoreduction and survival — A population-based cohort study. Gynecologic Oncology, 142(2), 211–216. doi.org/10.1016/j.ygyno.2016.05.025.

18. Chiva, L., Ordás, P., Martin-Calvo, N., Manuel Aramendia, J., Sanchez Lorenzo, L., Gallego Martínez, A., … Gonzalez Martin, A. (2024). An international worldwide retrospective cohort observational study comparing primary cytoreductive surgery with neoadjuvant chemotherapy and interval cytoreductive surgery in patients with carcinoma of the ovary, fallopian tubes, and peritoneum (SUROVA trial). Int. J. Gynecol. Cancer, 34(6), 942–945. doi: 10.1136/ijgc-2024-005354.

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code