Тримай світ! Нові можливості таргетної терапії HR+ / HER2– мРГЗ

DOI: 10.32471/clinicaloncology.2663-466X.36716

Вступ

Злоякісні новоутворення грудної залози стабільно посідають провідні позиції у структурі онкологічної захворюваності та смертності серед жіночого населення як у всьому світі, так і в Україні [1]. За даними молекулярно-епідеміологічних досліджень, гормон-рецептор-позитивний і HER2-негативний підтип, що характеризується експресією рецепторів естрогену (ER+) та/або прогестерону (PgR+), є найпоширенішим і виявляється у близько 70% усіх клінічних випадків раку грудної залози (РГЗ) [2]. Попри загалом більш сприятливий первинний прогноз цього варіанта пухлини порівняно з HER2-позитивним або тричі негативним РГЗ (ТНРГЗ), тривале спостереження свідчить про його високу клінічну гетерогенність і схильність до пізнього метастазування [3].

Протягом останнього десятиліття стандарти першої лінії системного лікування хворих на місцево-поширений або метастатичний HR+ / HER2− РГЗ зазнали фундаментальної еволюції. Якщо раніше призначення моноендокринної терапії розглядалося переважно як стримувальний паліативний підхід, то сьогодні золотим стандартом першої лінії є комбінований режим. Він передбачає поєднання ендокринного агента (інгібітора ароматази або селективного деградатора естрогенових рецепторів (ER) фулвестранту) з пероральними CDK4/6i — палбоциклібом, рибоциклібом або абемациклібом [4, 5].

Впровадження CDK4/6i у рутинну онкологічну практику дозволило кардинально змінити траєкторію перебігу хвороби. За даними великих рандомізованих досліджень III фази (PALOMA-2, MONALEESA-2, MONARCH-3), додавання CDK4/6i до гормонотерапії забезпечило суттєве подовження медіани виживаності без прогресування (ВБП) майже вдвічі — з 13–16 міс на ендокринній терапії до 25–28 міс у групах комбінованого лікування [6–8]. Крім того, подальший аналіз свідчив про переконливе підвищення показників загальної виживаності (ЗВ), зокрема статистично значуще для рибоциклібу та клінічно вагоме абсолютне значення зниження ризику смерті для абемациклібу. Це закріпило комбінований підхід як обов’язковий стартовий крок для більшості пацієнтів без ознак ризику розвитку недостатності функції внутрішніх органів [9, 10].

Проте, попри терапевтичний прорив, мРГЗ залишається хронічним невиліковним захворюванням. Через генетичну нестабільність та вплив ліків пухлинні клітини неминуче розвивають стійкість до терапії. Рано чи пізно у всіх пацієнтів, які отримують комбінацію з CDK4/6i, фіксується прогресування онкологічного процесу [11].

Саме цей етап стає ключовим у виборі наступної терапії. Клініцист постає перед складним вибором подальшої стратегії другої лінії лікування. Донедавна за відсутності чітких молекулярних орієнтирів прогресування після CDK4/6i часто спонукало лікарів до передчасного переходу на цитотоксичну хімієтерапію. Такий крок суттєво знижує якість життя пацієнтів через виражену системну токсичність і швидко призводить до вичерпання лікувальних опцій. Відтак пошук та обґрунтування ефективних, менш токсичних та патогенетично виправданих таргетних режимів другої лінії лікування залишається одним із найбільш актуальних та обговорюваних завдань сучасної практичної онкомамології.

Ендокринна резистентність: головний терапевтичний виклик в онкомамології

Ендокринна терапія традиційно вважається наріжним каменем системного лікування пацієнтів із гормон-рецептор-позитивним мРГЗ. Її першочерговим завданням є глибоке пригнічення мітогенних сигналів, що надходять через ER, які стимулюють проліферацію і виживання пухлинних клітин. Проте тривала ефективність цього підходу суттєво обмежена через феномен ендокринної резистентності. Прогресування захворювання, незважаючи на адекватну гормональну блокаду, залишається одним із ключових та найбільш складних викликів у сучасній практичній онкомамології.

У клінічній практиці, відповідно до консенсусних настанов Європейського товариства медичної онкології (European Society For Medical Oncology — ESMO) та Міжнародного консенсусу з поширеного раку грудної залози (Advanced Breast Cancer International Consensus — ABC), ендокринну резистентність прийнято чітко диференціювати на два основ­ні типи [5, 12].

Первинна ендокринна резистентність: констатується у випадках, коли рецидив захворювання виникає протягом перших 2 років ад’ювантної гормонотерапії або прогресування пухлини фіксується в перші 6 міс ендокринної терапії метастатичного процесу. Цей стан відображає початкову, генетично зумовлену нечутливість пухлинних клонів до стандартного гормонального впливу.

Вторинна (набута) ендокринна резистентність: фіксується тоді, коли рецидив розвивається протягом більш ніж 2 років після завершення ад’ювантної ендокринної терапії. У контексті лікування поширеного процесу про вторинну резистентність говорять у разі прогресування хвороби через ≥6 міс від початку ендокринної терапії.

Розвиток набутої стійкості є наслідком складної еволюції пухлини під селективним тиском лікарських засобів. Пухлинні клітини пристосовуються до дефіциту естрогенів або безпосередньої блокади рецепторів, активуючи альтернативні молекулярні механізми виживання. Для онколога-практика настання цього моменту означає різке звуження терапевтичного маршруту пацієнта. Тривалий час єдиною альтернативою після неефективності гормонотерапії вважалося призначення стандартної цитотоксичної хімієтерапії. Проте такий перехід супроводжується значним зниженням якості життя хворих через розвиток тяжких побічних реакцій і не гарантує довготривалого контролю над пухлиною.

Що стоїть за прогресуванням пухлини? Молекулярні механізми гіперактивації PI3K- / AKT-сигнального шляху

Для розробки ефективних контрстратегій було необхідно детально розшифрувати тонкі молекулярні механізми, які дозволяють пухлині здійснювати так званий ендокринний ескейп (втечу від гормонального контро­лю). Численні фундаментальні дослідження довели, що провідну роль у формуванні стійкості до ендокринної терапії відіграє гіперактивація внутрішньоклітинного сигнального каскаду PI3K / AKT / mTOR (фосфоінозитид-3-кіназа / протеїнкіназа B / мішень рапаміцину у ссавців) [13, 14]. Активація внутрішньоклітинного каскаду PI3K / AKT / mTOR слугує основним обхідним контуром, який запускає поділ пухлинних клітин в обхід заблокованих ER (рис. 1) [11].

Рис. 1. Взаємозв’язок сигнального шляху PI3K / AKT / PTEN та естрогенової сигналізації при HR+ мРГЗ

Примітки: 4EBP1 — еукаріотичний фактор ініціації трансляції 4E-зв’язуючий білок 1; AKT — AKT серин / треонін кіназа; E — естроген; FOXO1 — протеїн O1 вилкової коробки; GSK3β — глікогенсинтаза кіназа 3β; mTOR — механічна мішень рапаміцину; m-TORC1/2 — мішень рапаміцинового комплексу 1/2 для ссавців; PI3K — фосфат ідилінозитол-4,5-бісфосфат-3-кіназа; PTEN — гомолог фосфатази та тензину; RTK — рецептор тирозинкінази; S6K — рибосомальна S6 кіназа.

¹Alves, C. L., & Ditzel, H. J. (2023). Drugging the PI3K/AKT/mTOR pathway in ER+ breast cancer. International Journal of Molecular Sciences, 24(5), 4522. doi: 10.3390/ijms24054522. ²Miller, T. W., Rexer, B. N., Garrett, J. T., & Arteaga, C. L. (2011). Mutations in the phosphatidylinositol 3-kinase pathway: Role in tumor progression and therapeutic implications in breast cancer. Breast Cancer Research, 13(6), 224. doi: 10.1186/bcr3039. ³du Rusquec, P., Blonz, C., Frenel, J. S., & Campone, M. (2020). Targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway in estrogen-receptor positive HER2 negative advanced breast cancer. Therapeutic Advances in Medical Oncology, 12, 1758835920940939. doi: 10.1177/1758835920940939. ⁴Ebrahimnezhad, M., Natami, M., Hafezi Bakhtiari, G., Tabnak, P., Ebrahimnezhad, N., Yousefi, B., & Majidinia, M. (2023). FOXO1, a tiny protein with intricate interactions: Promising therapeutic candidate in lung cancer. Biomedicine & Pharmacotherapy, 169, 115900. doi: 10.1016/j.biopha.2023.115900. ⁵Browne, I. M., André, F., Chandarlapaty, S., Carey, L. A., & Turner, N. C. (2024). Optimal targeting of PI3K-AKT and mTOR in advanced oestrogen receptor-positive breast cancer. The Lancet Oncology, 25(4), e139–e151. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00676-9.

У здорових тканинах цей каскад є фізіологічним регулятором найважливіших клітинних процесів — метаболізму, росту, диференціювання та апоптозу. Проте в клітинах РГЗ цей шлях переходить у стан постійної, автономної активності. Головними драйверами цієї патологічної гіперактивації є специфічні генетичні порушення (альтерації) у 3 ключових вузлах сигнального ланцюга [13, 15].

Мутації гена PIK3CA: цей ген кодує каталітичну субодиницю p110α ферменту PI3K. Мутації призводять до того, що фермент стає постійно активним, безперервно генеруючи вторинні месенджери та запускаючи передачу сигналів каскадом вниз, навіть за відсутності зовнішніх стимулів (лігандів до рецепторів росту). Мутації PIK3CA виявляються у близько 30–40% пацієнтів із HR+ / HER2− мРГЗ, що робить їх однією з найчастіших генетичних аномалій при цій патології.

Мутації або ампліфікації гена AKT1: кодують центральну серин-треонінову кіназу AKT (протеїнкіназу B). Активація AKT1 є критичним етапом, оскільки ця кіназа фосфорилює велику кількість білків-мішеней, відповідальних за вихід клітини з-під контролю клітинного циклу, блокаду апоптозу та стимуляцію ангіогенезу.

Втрата функції або делеція гена PTEN: білок PTEN є головним природним супресором («гальмом») сигнального шляху PI3K / AKT. Він здійснює зворотну дефосфориляцію месенджерів, пригнічуючи надмірну активність каскаду. Якщо функція гена PTEN втрачається внаслідок мутацій або епігенетичного виключення, сигнальний шлях позбавляється свого основного регуляторного контролю, що призводить до його неконтроль­ованої лавиноподібної активації.

Зв’язок між PI3K- / AKT-каскадом та ER має характер двостороннього перехресного зв’язку (cross-talk). Гіперактивована кіназа AKT здатна безпосередньо фосфорилювати ER у ліганд-незалежний спосіб. Це означає, що ER переходить в активний стан і запускає транскрипцію проонкогенних генів самостійно, без участі естрогену. Як наслідок, препарати, що знижують рівень естрогенів (інгібітори ароматази) або конкурують за зв’язування з рецептором (тамоксифен), втрачають свою терапевтичну спроможність. Пухлина продовжує ріст в обхід естрогенної стимуляції, використовуючи сигнальний шлях PI3K / AKT як обхідний контур виживання [14, 16]. Розуміння цієї логіки зумовило необхідність точкового, таргетного блокування саме кінази AKT для подолання ендокринної резистентності.

Молекулярне тестування як невід’ємна частина сучасного вибору терапії

Сучасний етап розвитку клінічної онкомамології характеризується відмовою від емпіричного підходу до вибору персоніфікованого лікування після неефективності першої лінії системної терапії. Завдяки швидкому розшифруванню геномного ландшафту пухлин, сьогодні онкологічна спільнота переходить до концепції індивідуалізованого лікування, що базується на точній ідентифікації провідних драйверних альтерацій за допомогою секвенування нового покоління (Next-Generation Sequencing — NGS). Визначення молекулярно-генетичного статусу пухлини безпосередньо в момент прогресування хвороби на початкових гормональних режимах стає обов’язковим та невід’ємним етапом побудови раціонального терапевтичного маршруту пацієнта (рис. 2) [5, 13, 15, 17].

Рис. 2. Алгоритм молекулярно-генетичного тестування та визначення біомаркерного статусу при мРГЗ

Примітки: КТ — комп’ютерна томографія; ПЕТ-КТ — позитронно-емісійна томографія, поєднана з комп’ютерною томографією; МРТ — магнітно-резонансна томографія; MSCC (Metastatic spinal cord compression) — метастатична компресія спинного мозку; ЦНС — центральна нервова система; LMD (Leptomeningeal Metastatic Disease) — лептоменінгеальне метастатичне ураження; PgR — рецептор прогестерону; HER2 — рецептор епідермального фактора росту людини 2-го типу; ІГХ — імуногістохімічне дослідження; ISH — гібридизація in situ; HER2-low — низький рівень експресії HER2; HER2-ultralow — наднизький рівень експресії HER2; HER2-0 — відсутність експресії HER2; ESR1 — ген рецептора естрогену 1-го типу; PIK3CA — ген, що кодує α-каталітичну субодиницю фосфатидилінозитол-3-кінази; PTEN — ген фосфатази та гомолога тензину; AKT1 — ген серин/треонін-протеїнкінази AKT1; MSI-H — висока мікросателітна нестабільність; dMMR (deficient Mismatch Repair) — дефіцит системи репарації неспарених основ; TMB-H — високе мутаційне навантаження пухлини; NTRK — гени рецепторних тирозинкіназ нейротрофінів; BRAF — ген серин/треонін-протеїнкінази B-Raf; RET — протоонкоген, що кодує рецепторну тирозинкіназу RET; ESCAT (ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets) — шкала клінічної значущості молекулярних мішеней для таргетної терапії.

Клінічна доцільність таргетного пошуку біомаркерів у другій лінії терапії HR+ / HER2− мРГЗ зумовлена високою частотою порушень у сигнальному каскаді PI3K / AKT. Численні дослідження доводять, що сумарна поширеність активованих мутацій у генах PIK3CA, AKT1 та інактивуючих змін (делецій) у гені-супресорі PTEN охоплює до 50% усіх випадків гормон-рецептор-позитивного РГЗ. Своєчасна ідентифікація хоча б 1 з цих 3 молекулярних порушень надає клініцисту чітке обґрунтування для зміни терапевтичного вектора. Замість неселективного призначення виснажливої цитотоксичної хімієтерапії онколог отримує можливість застосувати специфічний, патогенетично виправданий таргетний вплив, здатний повернути контроль над пухлиною, яка розвинула резистентність. Без проведення такого молекулярного аналізу вибір подальшого лікування залишається неселективним, що заздалегідь прирікає пацієнта на низьку ймовірність досягнення довготривалої клінічної відповіді [13, 15, 17].

У рутинній практиці для проведення якісного молекулярно-генетичного аналізу розглядають два основні підходи, кожен з яких має свої переваги.

Секвенування тканинного матеріалу: золотий стандарт діагностики, який передбачає використання зразків пухлинної тканини, отриманих під час первинної операції або за допомогою свіжої кор-біопсії (трепан-біопсії) доступного метастатичного вогнища.

Рідка біопсія (аналіз ctDNA): високочутливий мінімально інвазивний метод, спрямований на визначення циркулюючої пухлинної ДНК безпосередньо у плазмі крові пацієнта, що є незамінним у разі неможливості виконання повторного хірургічного втручання [5, 15].

Ретроспективні порівняльні аналізи великих когорт пацієнтів свідчать про високу конкордантність (рівень збігу результатів) між тканинним тестуванням та рідкою біопсіє­ю. Зокрема, для специфічних альтерацій у генах PIK3CA, AKT1 та PTEN показник позитивного збігу між методами варіює в межах 93–100% за умови достатнього рівня циркулюючої пухлинної ДНК у кровотоці (ctDNA tumor fraction ≥1%). Це дозволяє онкологічним закладам гнучко комбінувати діагностичні опції: за відсутності якісного тканинного блоку або наявності технічних складнощів біопсії метастазу — рідка біопсія є повноцінним клінічним інструментом для швидкого та безпечного визначення молекулярного профілю пухлини. Метод NGS є безумовно переважною технологією порівняно зі звичайною полімеразною ланцюговою реакцією (ПЛР), оскільки лише NGS дозволяє одночасно оцінити статус усіх 3 ключових генів (PIK3CA / AKT1 / PTEN) в межах одного дослідження [5, 15].

Нові можливості подолання резистентності: патогенетичне обґрунтування комбінації капівасертиб + фулвестрант

Головним кроком у розв’язанні проблеми ендокринної резистентності, зумовленої молекулярними збоями всередині пухлинної клітини, стало створення та успішне впровадження у клінічну практику нового таргетного препарату під торговельною назвою ТРУКАП^® (капівасертиб). Капівасертиб за своєю хімічною структурою та фармакодинамічними властивостями є першим у своєму класі потужним селективним пероральним пан-інгібітором усіх 3 відомих ізоформ серин-треонінової кінази AKT (AKT1, AKT2 та AKT3). Препарат здійснює пряме оборотне зв’язування з АТФ-зв’язувальним доменом кінази AKT, блокуючи її ферментативну активність та зупиняючи передачу онкогенних мітогенних сигналів до нижчих клітинних структур, включно з комплексом mTOR [15, 18].

Наукова та клінічна логіка призначення цього інноваційного лікарського засобу полягає в концепції подвійної, взаємодоповнювальної блокади проліферативних шляхів пухлини [15, 18].

Прямий вплив на AKT-кіназу: ТРУКАП^® перекриває аномальний внутрішньоклітинний сигналінг, ліквідуючи альтернативний обхідний контур виживання, який пухлина використовувала для обходу гормональних обмежень.

Глибокий регрес ER: фулвестрант, що належить до групи селективних деградаторів ER (SERD), забезпечує класичну блокаду та подальше руйнування гормональних рецепторів на поверхні клітини.

Така синергічна комбінація дозволяє досягти потужного терапевтичного ефекту, недосяжного при використанні кожного з компонентів окремо. Фулвестрант надійно перекриває надходження сигналів з боку ER статевими гормонами, тоді як ТРУКАП^® одночасно нейтралізує внутрішній молекулярний механізм, який намагався активувати ці рецептори в ліганд-незалежний спосіб за допомогою мутацій PIK3CA / AKT1 або втрати PTEN. У доклінічних моделях капівасертиб проявив виражену здатність ресенсибілізувати (повертати чутливість) гормонорезистентні пухлинні клони до гормонального впливу, що сприяє зупинці клітинного циклу та запуску механізмів програмованої клітинної смерті (апоптозу) у ракових клітинах [15, 16]. Отже, подвійна блокада двох сигнальних контурів є патогенетично обґрунтованим підходом для подолання ендокринної резистентності.

Доказова клінічна база: результати міжнародного дослідження III фази CAPItello-291

Остаточне підтвердження терапевтичної концепції прямого вибіркового пригнічення кінази AKT як нового стандарту подолання гормонорезистентності було отримано в межах міжнародного рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого клінічного дослідження III фази CAPItello-291. Дизайн цього протоколу був спеціально розроблений для всебічної оцінки ефективності та профілю безпеки комбінації препарату ТРУКАП^® з фулвестрантом порівняно з монотерапією фулвестрантом у пацієнток із HR+ / HER2− місцево-поширеним або мРГЗ. У дослідження залучили 708 жінок, у яких зафіксували рецидив або прогресування хвороби під час чи після стандартних режимів на основі інгібіторів ароматази. Важливою особливістю вибірки було те, що значна частина хворих (до 70%) раніше вже отримувала комбіновану терапію першої лінії із застосуванням CDK4/6i, що відображає реальну клінічну ситуацію та найбільш прогностично несприятливу когорту пацієнток у сучасній онкологічній практиці [15].

Оцінка ефективності в дослідженні CAPItello-291 базувалася на методології подвійної первинної кінцевої точки, яка передбачала одночасний аналіз ВБП як у загальній популяції пацієнток (незалежно від молекулярного статусу пухлини), так і окремо у групі хворих із верифікованими молекулярними порушеннями в AKT-сигнальному каскаді. Наявність альтерацій визначалася централізовано методами NGS за наявності активованих мутацій у генах PIK3CA, AKT1 або інактивуючих змін (втрати функції) у гені-супресорі PTEN [5, 15].

В опублікованих у провідних медичних виданнях результатах продемонстровано наступні переконливі докази високої терапевтичної цінності комбінації (рис. 3a, b) [15].

Рис. 3. ВБП у клінічному дослідженні III фази CAPItello-291: (a) — у загальній популяції пацієнтів; (b) — у когорті пацієнтів із наявністю молекулярних змін у сигнальному шляху AKT (альтерації генів PIK3CA, AKT1 або втрата функції PTEN)

Примітки: AKT — протеїнкіназа B; PIK3CA — ген, що кодує каталітичну α-субодиницю фосфатидилінозитол-3-кінази; AKT1 — ген ізоформи AKT1 протеїнкінази B; PTEN — ген, що кодує фосфатазу та гомолог тензину

Загальна популяція пацієнток: призначення схеми ТРУКАП^® + фулвестрант забезпечило дворазове збільшення медіани ВБП, яка досягла 7,2 міс, порівняно з 3,6 міс у контрольній групі плацебо + фулвестрант. Статистичний аналіз зафіксував достовірне зниження відносного ризику прогресування захворювання або настання смерті (первинна кінцева точка — ВБП) на 40% (відношення ризиків (ВР) = 0,60; p <0,001).

Біомаркер-позитивна когорта (із наявністю альтерацій PIK3CA / AKT1 / PTEN): у цій цільовій підгрупі таргетний ефект був найвираженішим. Медіана ВБП при застосуванні комбінації ТРУКАП^® + фулвестрант становила 7,3 міс, тоді як у групі пацієнток, які отримували лише гормональну терапію фулвестрантом, цей показник становив лише 3,1 міс. Так, додавання капівасертибу дозволило знизити ризик прогресування або смерті у хворих з активованим сигнальним шляхом (за критерієм ВБП) на 50% (ВР=0,50; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,38–0,65; p <0,001).

Додатковий підгруповий аналіз підтвердив стабільну перевагу таргетного режиму у всіх клінічних субкатегоріях пацієнток. Ефективність комбінації ТРУКАП^® + фулвестрант залишалася незмінно високою незалежно від віку пацієнтів, локалізації метастатичних вогнищ (зокрема прогностично несприятливі вісцеральні метастази в печінку та легені), а також, що критично важливо, незалежно від тривалості та типу попереднього лікування CDK4/6i. Це довело, що блокування кінази AKT здатне успішно долати навіть тяжкі, полірезистентні форми пухлинного ескейпу, які сформувалися після тривалої попередньої системної терапії.

Профіль безпеки, переносимості та практичні аспекти менеджменту токсичності

Поряд із високими показниками протипухлинної ефективності важливим критерієм для впровадження будь-якого нового таргетного агента в рутинну практику є детальна характеристика профілю його безпеки та збереження належної якості життя пацієнтів під час лікування. У дослідженні III фази CAPItello-291 спектр небажаних явищ комбінації ТРУКАП^® + фулвестрант повністю відповідав очікуваному механізму дії та специфіці фармакодинаміки селективних пан-AKT-інгібіторів. Побічні ефекти мали передбачуваний характер і в більшості випадків успішно піддавалися стандартному клінічному контролю [5, 15].

Згідно з накопиченими даними безпеки [15], до 3 найбільш поширених небажаних явищ будь-якого ступеня тяжкості, асоційованих безпосередньо з прийомом капівасертибу, належали:

• діарея: фіксувалася у 72,4% пацієнток (порівняно з 20,0% у групі плацебо). Здебільшого діарея мала легкий або помірний характер (I–II ступеня) і розвивалася переважно протягом 1-го циклу лікування. Частота тяжкої форми діареї ≥III ступеня становила лише 9,3%;
• шкірний висип: у вигляді згрупованого поняття макулопапульозних або дерматитоподібних проявів відмічався у 38,0% хворих (проти 7,1% у контрольній групі). Висип ≥III ступеня тяжкості було зареєстровано у 12,1% пацієнток;
• нудота: відзначалася у 34,6% учасниць дослідження, переважно мала транзиторний характер і легко купувалася симптоматично.

Окрему увагу в межах моніторингу безпеки приділяли ризику розвитку гіперглікемії, оскільки AKT-кіназа є ключовою ланкою в регуляції метаболізму глюкози та проведенні сигналів інсуліну. Гіперглікемія будь-якого ступеня виникла у 16,3% хворих, проте завдяки регулярному лабораторному контролю частота виражених порушень вуглеводного обміну ≥III ступеня і становила лише 2,3%.

Ефективна стратегія клінічного менеджменту, що застосовувалася в дослідженні CAPItello-291, продемонструвала високу керованість профілю безпеки комбінації. Для профілактики та лікування діареї I ступеня успішно використовували стандартні антидіарейні препарати (переважно лоперамід) за наявності перших ознак розрідження випорожнень. Шкірні прояви ефективно контролювалися призначенням пероральних антигістамінних засобів та топічних (місцевих) кортикостероїдних мазей. У разі розвитку гіперглікемії базовим і цілком достатнім кроком ставало призначення пероральної цукрознижувальної терапії (найчастіше метформіну). Завдяки чітким алгоритмам тимчасових перерв у прийомі ліків та можливості покрокової редукції добової дози капівасертибу загальний рівень передчасного припинення лікування через токсичність залишився низьким. Повна відміна терапії внаслідок непереносимості небажаних явищ становила лише 13,0% для загальної вибірки. Зокрема, через діарею прийом препарату припинили лише 2,0% пацієнток, через висип — 4,5%, а через гіперглікемію — всього 0,3%. Ці дані переконливо доводять, що комбінація ТРУКАП^® + фулвестрант має сприятливе співвідношення користь / ризик, а токсичність таргетного агента є цілком контрольованою, що дозволяє тривалий час зберігати комплаєнс пацієнтів та продовжувати активне лікування без втрати його загальної ефективності [5, 15].

Що це означає для практики? Нова клінічна логіка сучасного онколога

Впровадження результатів дослідження CAPItello-291 у реальну онкологічну практику повністю переформатовує звичні алгоритми ведення пацієнтів із HR+ / HER2− мРГЗ після неефективності початкових ліній лікування. Донедавна прогресування захворювання на тлі комбінації ендокринної терапії з CDK4/6i ставило клініциста перед складним і часто незадовільним вибором. За відсутності чітких мішеней пацієнтам або призначалася інша лінія моноендокринної терапії (яка забезпечувала низьку медіану ВБП — близько 2–3 міс), або здійснювався вимушений перехід до цитотоксичної хімієтерапії [15, 18].

Сьогодні завдяки розшифруванню ролі каскаду PI3K / AKT формується нова, логічна послідовність клінічного мислення: «прогресування на гормонотерапії → вчасне молекулярне тестування → визначення змін PIK3CA / AKT1 / PTEN → вибір таргетної терапії (ТРУКАП^® + фулвестрант) → контроль захворювання».

Цей підхід дозволяє кардинально змінити терапевтичну парадигму. Замість того, щоб діяти наосліп, онколог отримує можливість зазирнути всередину пухлини та виявити конкретний молекулярний дефект, що призвів до гормональної стійкості. Ідентифікація змін у генах PIK3CA, AKT1 або дефіциту PTEN є прямим, патогенетично обґрунтованим показанням до призначення комбінації капівасертибу із фулвестрантом [5].

Практична цінність підходу поєднання ТРУКАП^® + фулвестрант полягає в тому, що пацієнт отримує реальну можливість не зупинятися через прогресування хвороби. Замість цитотоксичної хімієтерапії з її токсичністю пацієнт продовжує отримувати таргетну допомогу. Це дозволяє зберегти соціальну активність, працездатність та уникнути таких тяжких проявів цитотоксичного лікування, як алопеція, виражена ней­ропатія чи глибока мієлосупресія. Молекулярне тестування стає тим самим орієнтиром для вибору лікування, а таргетний вплив на AKT відкриває принципово нові можливості для збереження якості життя пацієнтів [12, 15].

Висновки

Результати дослідження CAPItello-291 підтверджують доцільність інтеграції молекулярного тестування на зміни PIK3CA, AKT1 та PTEN у клінічну практику після прогресування на ендокринній терапії у пацієнтів із HR+ / HER2– мРГЗ. На сьогодні в Україні можливість реалізації такого персоналізованого підходу забезпечує препарат ТРУКАП^® (капівасертиб) компанії AstraZeneca. Завдяки прямому селективному пригніченню AKT-кінази цей інноваційний таргетний агент дозволяє спрямовано впливати на один із ключових механізмів розвитку ендокринної резистентності. У комбінації з фулвестрантом він надійно блокує обхідні шляхи виживання пухлини, повертає її чутливість до гормонального впливу та суттєво розширює можливості для довготривалого ефективного контролю захворювання.

Редакція журналу «Клінічна онкологія»

Список використаної літератури

1. Орлова, Н. М., Тонковид, О. Б., Паламар, І. В., Клімас, Л. А., Шкондин, С. В., & Ткач, В. С. (2024). Медико-статистичний аналіз захворюваності, смертності та своєчасності діагностики раку молочної залози в Україні. Віс­ник Вінницького національного медичного університету, 28(1), 113–120. doi: 10.31393/reports-vnmedical-2024-28(1)-20. [Orlova, N. M., Tonkovyd, O. B., Palamar, I. V., Klimas, L. A., Shkondin, S. V., & Tkach, V. S. (2024). Medical and statistical analysis of incidence, mortality, and timeliness of breast cancer diagnosis in Ukraine. Reports of Vinnytsia National Medical University, 28(1), 113–120. Ukrainian].
2. Gombos, A., Goncalves, A., Curigliano, G., Bartsch, R., Kyte, J. A., Ignatiadis, M., & Awada, A. (2023). How I treat endocrine-dependent metastatic breast cancer. ESMO Open, 8(2), 100882. doi: 10.1016/j.esmoop.2023.100882.
3. Pan, H., Gray, R., Braybrooke, J., Davies, C., Taylor, C., McGale, P., … EBCTCG. (2017). 20-Year risks of breast-cancer recurrence after stopping endocrine therapy at 5 years. New England Journal of Medicine, 377(19), 1836–1846. doi: 10.1056/NEJMoa1701830.
4. Gradishar, W. J., Moran, M. S., Abraham, J., Abramson, V., Aft, R., Agnese, D., … Kumar, R. (2026). Breast cancer, Version 4.2026, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 24(7), e260033. doi: 10.6004/jnccn.2026.0033.
5. de Azambuja, E., Barrios, C. H., Bartsch, R., Curigliano, G., Dent, R., Gennari, A., … Harbeck, N.; ESMO Guidelines Committee (2026). Metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology, 37(9), 1203–1219. doi: 10.1016/j.annonc.2026.05.707.
6. Rugo, H. S., Finn, R. S., Diéras, V., Ettl, J., Lipatov, O., Joy, A. A., … Slamon, D. J. (2019). Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Research and Treatment, 174(3), 719–729. doi: 10.1007/s10549-018-05125-4.
7. Hortobagyi, G. N., Stemmer, S. M., Burris, H. A., Yap, Y. S., Sonke, G. S., Paluch-Shimon, S., … O’Shaughnessy, J. (2016). Ribociclib as first-line therapy for HR-positive, advanced breast cancer. New England Journal of Medicine, 375(18), 1738–1748. doi: 10.1056/NEJMoa1609709.
8. Johnston, S., Martin, M., Di Leo, A., Im, S. A., Awada, A., Forrester, T., … Goetz, M. P. (2019). MONARCH 3 final PFS: A randomized study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. NPJ Breast Cancer, 5, 5. doi: 10.1038/s41523-018-0097-z.
9. Hortobagyi, G. N., Stemmer, S. M., Burris, H. A., Yap, Y. S., Sonke, G. S., Hart, L., … O’Shaughnessy, J. (2022). Overall survival with ribociclib plus letrozole in advanced breast cancer. New England Journal of Medicine, 386(10), 942–950. doi: 10.1056/NEJMoa2114663.
10. Goetz, M. P., Toi, M., Huober, J., Sohn, J., Trédan, O., Park, I. H., … Johnston, S. R. D. (2024). Abemaciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor as initial therapy for HR+, HER2− advanced breast cancer: Final overall survival results of MONARCH 3. Annals of Oncology, 35(8), 718–727. doi: 10.1016/j.annonc.2024.04.013.
11. Cui, M., Xiao, J., Ma, L., Liang, Y., & Liang, J. (2026). Therapeutic advances in HR+/HER2− advanced breast cancer after failure of CDK4/6 inhibitor therapy. Frontiers in Oncology, 16, 1763278. doi: 10.3389/fonc.2026.1763278.
12. Cardoso, F., Paluch-Shimon, S., Schumacher-Wulf, E., Matos, L., Gelmon, K., Aapro, M. S., … Winer, E. P. (2024). 6^th and 7^th International consensus guidelines for the management of advanced breast cancer (ABC guidelines 6 and 7). Breast, 76, 103756. doi: 10.1016/j.breast.2024.103756.
13. Razavi, P., Chang, M. T., Xu, G., Bandlamudi, C., Ross, D. S., Vasan, N., … Baselga, J. (2018). The genomic landscape of endocrine-resistant advanced breast cancers. Cancer Cell, 34(3), 427–438.e6. doi: 10.1016/j.ccell.2018.08.008.
14. Watt, A. C., & Goel, S. (2022). Cellular mechanisms underlying response and resistance to CDK4/6 inhibitors in the treatment of hormone receptor-positive breast cancer. Breast Cancer Research, 24(1), 17. doi: 10.1186/s13058-022-01510-6.
15. Turner, N. C., Oliveira, M., Howell, S. J., Dalenc, F., Cortes, J., Gomez Moreno, H. L., … CAPItello-291 Study Group (2023). Capivasertib in hormone receptor-positive advanced breast cancer. New England Journal of Medicine, 388(22), 2058–2070. doi: 10.1056/NEJMoa2214131.
16. Khatpe, A. S., Adebayo, A. K., Herodotou, C. A., Kumar, B., & Nakshatri, H. (2021). Nexus between PI3K/AKT and estrogen receptor signaling in breast cancer. Cancers, 13(3), 369. doi: 10.3390/cancers13030369.
17. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (2025). Capivasertib (Truqap): Therapeutic area: Hormone receptor–positive, human epidermal growth factor receptor 2–negative, locally advanced or metastatic breast cancer: Reimbursement review. Ottawa, ON: Author. Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK612199.
18. Chinea, L., Hauer, C., Pal, K., Chang, H. L., & Chan, I. S. (2026). CDK4/6 inhibitors in breast cancer therapy: Mechanisms, resistance, and emerging opportunities. Targeted Oncology. Advance online publication. doi: 10.1007/s11523-026-01232-1.

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code