Клінічна ефективність подвійної HER2-блокади при HER2-позитивному раку грудної залози

DOI: 10.32471/clinicaloncology.2663-466X.36165

Вступ

HER2neu -позитивний РГЗ становить близько 15–20% інвазивних карцином грудної залози та історично асоціюється з вищою проліферативною активністю і більш агресивним клінічним перебігом. У сучасній неоад’ювантній парадигмі pCR розглядається як клінічно значущий ранній маркер ефективності лікування, причому її зв’язок із покращенням віддалених результатів є особливо вираженим у підгрупі HER2-позитивного, гормон-рецептор-негативного захворювання [1].

Впровадження подвійної HER2-блокади трастузумабом і пертузумабом у комбінації з хімієтерапією стало одним із ключових етапів ескалації неоад’ювантного лікування HER2-позитивного РГЗ. У дослідженні NeoSphere комбінація пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел забезпечила достовірно вищу частоту pCR порівняно зі схемою трастузумаб + доцетаксел (45,8 проти 29,0%; p=0,0141), що стало важливим підґрунтям для подальшого впровадження подвійної HER2-блокади на ранніх стадіях хвороби [2].

Подальші дослідження свідчать, що високі показники pCR можуть бути досягнуті як при антрацикліновмісних, так і при безантрациклінових підходах. У дослідженні TRYPHAENA частота pCR (ypT0/is) становила 61,6; 57,3 та 66,2% у 3 досліджуваних групах, включно з режимом TCbHP/TCHP [4]. У рандомізованому дослідженні TRAIN-2 частота pCR у грудній залозі та аксилі була практично однаковою для антрацикліновмісної та безантрациклінової стратегій (67% проти 68%), а 3-річні безподійна (event free survival — EFS) та загальна виживаність (overall survival — OS) також були подібними; водночас антрацикліновий підхід асоціювався з вищою частотою кардіальної та гематологічної токсичності [3].

Отже, сучасне неоад’ювантне лікування HER2-позитивного РГЗ базується на поєднанні подвійної HER2-блокади з поліхімієтерапією, а до клінічно валідованих платформ належать TCbHP/TCHP (доцетаксел + карбоплатин + трастузумаб + пертузумаб) та послідовні антрациклін-таксанові схеми з подвійною HER2-блокадою, зокрема AC → THP для пухлин високого ризику. Вибір конкретного режиму має ґрунтуватися на поширеності процесу, гормон-рецепторному статусі, ураженні лімфовузлів, кардіальному резерві пацієнтки та очікуваному профілі токсичності.

Мета

Оцінити ефективність різних стратегій подвійної HER2-блокади залежно від ризику на прикладі клінічних кейсів.

Незважаючи на наявність стандартизованих підходів до лікування HER2-позитивного РГЗ, вибір оптимальної неоад’ювантної стратегії в реальній клінічній практиці часто потребує індивідуалізації з урахуванням не лише онкологічного ризику, але й супутньої патології, зокрема кардіоваскулярного статусу пацієнта.

Особливу клінічну цінність становлять ситуації, коли при високому ризику прогресування застосування антрациклінів є обмеженим або небажаним. У таких випадках постає питання: чи можливо досягти максимальної ефективності лікування без компромісу щодо безпеки?

Наведений клінічний випадок свідчить про потенціал деескалаційного підходу із використанням подвійної HER2-блокади без антрациклінів у пацієнтки високого ризику.

Клінічний кейс № 1 (високий ризик, кардіальні обмеження)

Пацієнтка, 69 років, з діагнозом інвазивної карциноми правої грудної залози, клінічна стадія cT2N3M0 (стадія IIIС). Імуногістохімічний профіль пухлини: рецептор естрогену (ER) — 100%, рецептор прогестерону (PR) — негативний, HER2/neu — 3+, Ki-67 — −40%.

Клінічно — високий ризик захворювання, зумовлений масивним ураженням регіонарних лімфатичних вузлів (N2), підвищеним Ki-67 біологічно агресивним підтипом.

Водночас у пацієнтки відзначалося зниження фракції викиду лівого шлуночка на 50%, що обмежувало можливість застосування антрацикліновмісних режимів.

Неоад’ювантне лікування розпочато із урахуванням високого онкологічного ризику та кардіальної коморбідності, ухвалено рішення на користь деескалаційної, але інтенсивної таргетної стратегії: TCbHP (доцетаксел + карбоплатин + трастузмаб + пертузмаб) — 6 курсів.

Лікування переносилося задовільно, без клінічно значущого погіршення кардіальної функції.

Оцінка відповіді: за результатами клінічного та інструментального контролю відзначено виражену регресію первинної пухлини (рис. 1, 2) та регіонарних лімфатичних вузлів.

Рис. 1. Мамографія грудної залози до початку НАПХТ (у верхньо-зовнішньому відділі правої грудної залози, ближче до аксилярного відростка, візуалізується щільне вузлове новоутворення)

Рис. 2. Мамографія грудної залози після завершення НАПХТ (візуалізація маркування)

Пацієнтці виконано онкопластичну резекцію правої грудної залози, аксилярну лімфодисекцію. За результатами гістологічного дослідження: pCR, RCB — 0, відсутність інвазивної пухлини в грудній залозі, відсутність метастатичного ураження лімфатичних вузлів.

У пацієнтів із високим онкологічним ризиком HER2-позитивного РГЗ за наявності кардіальних обмежень застосування антрациклін-вільних режимів поєднано з подвійною HER2-блокадою може забезпечити досягнення pCR.Незважаючи на виявлену ефективність антрациклін-вільних режимів поєднано з подвійною HER2-блокадою у пацієнтів із кардіальними обмеженнями, у клінічній практиці залишається значна група хворих із високим ризиком прогресування, для яких застосування антрацикліновмісних режимів є доцільним та обґрунтованим. Зокрема, у пацієнтів із великим пухлинним об’ємом, ураженням регіонарних лімфатичних вузлів та біологічно агресивними підтипами (HER2+, HR−, високим Ki-67), інтенсифікація лікування завдяки включенню антрациклінів може підвищити ймовірність досягнення глибокої протипухлинної відповіді.

Клінічний кейс № 2 (високий ризик, ескалаційна стратегія)

Клінічні дані: пацієнтка, 41 рік, з діагнозом інвазивної карциноми грудної залози, клінічна стадія cT3N1M0.

Імуногістохімічні характеристики пухлини: ER — негативний, PR — негативний, HER2/neu — 3+, Ki-67 — 70%.

Клінічно пацієнтка належала до групи високого ризику, з огляду на значний розмір первинної пухлини, ураження регіонарних лімфатичних вузлів, агресивний біологічний фенотип. З урахуванням високого ризику прогресування обрано ескалаційну неоад’ювантну стратегію: AC (доксорубіцин + циклофосфамід) 4 цик­ли + таксани поєднано з подвійною HER2-блокадою (трастузумаб + пертузумаб), підшкірна форма введення.
Лікування переносилося задовільно, без ускладнень.

Оцінка відповіді та хірургічний етап. За результатами клінічного та інструментального контролю відзначено значну регресію пухлини. Пацієнтці виконано хірургічне лікування відповідно до онкологічних принципів із оцінкою регіонарних лімфатичних вузлів.

Патоморфологічна відповідь. За результатами післяопераційного гістологічного дослідження: pCR, RCB-0, відсутність інвазивної пухлини, відсутність метастазів у лімфатичні вузли. Цей клінічний випадок підтверджує доцільність використання інтенсифікованих схем лікування у пацієнтів високого ризику.

HER2/neu-позитивний РГЗ становить близько 15–20% усіх випадків і характеризується агресивним клінічним перебігом, високим проліферативним потенціалом та схильністю до раннього метастазування, зокрема в центральну нервову систему. Впровадження анти-HER2 таргетної терапії, зокрема подвійної блокади рецептора HER2 (трастузумаб + пертузумаб), суттєво підвищило результати лікування, дозволивши досягати високих показників pCR, яка є сурогатним маркером сприятливого прогнозу [5]. Особливе місце серед HER2-позитивних пухлин посідає інфільтративно-набрякова (inflammatory) форма РГЗ (T4d), яка є рідкісною (1–6%), проте надзвичайно агресивною формою захворювання. Вона характеризується швидким прогресуванням, ураженням шкіри у вигляді «симптому лимонної кірки», високою частотою регіонарного та віддаленого метастазування, що зумовлює необхідність мультидисциплінарного підходу до лікування [6]. Сучасні рекомендації передбачають проведення неоад’ювантної системної терапії з використанням подвійної HER2-блокади поєднано з хімієтерапією як стандарту лікування для місцево-поширених форм патології. Досягнення pCR у цій когорті пацієнтів асоціюється зі значним підвищенням безрецидивної та OS.

Клінічний випадок № 3

Пацієнтка, 48 років, звернулася зі скаргами на прогресуючий набряк та почервоніння правої грудної залози, що розвинулися протягом близько 2 міс. Клінічно визначався характерний симптом «лимонної кірки», потовщення шкіри та деформація грудної залози. За даними інструментального обстеження (мамографія) виявлено підвищення щільності тканини грудної залози, наявність мікрокальцинатів, потовщення шкіри та трабекулярних структур, а також втягнення соска. Морфологічно підтверджено інвазивну карциному неспецифікованого типу (NST), G3. За допомогою імуногістохімічного дослідження зафіксовано HER2-позитивний статус пухлини. На підставі клініко-інструментальних та морфологічних даних встановлено діагноз: рак правої грудної залози, інфільтративно-набрякова форма (cT4dN1M0), стадія IIIB.

Із супутньої патології у пацієнтки відзначалася артеріальна гіпертензія II стадії, II ступеня та інфекційний міокардит, який розвинувся 10 років тому, що потребувало ретельної оцінки кардіоваскулярного ризику перед початком системної терапії та динамічного моніторингу під час лікування. З огляду на поширеність процесу та біологічні характеристики пухлини, пацієнтці було показано проведення неоад’ювантної системної терапії із застосуванням подвійної HER2-блокади трастузумаб + пертузумаб (підшкірна форма введення) поєднано з хімієтерапією. Після завершення неоад’ювантної системної терапії хворій виконано хірургічне лікування в обсязі радикальної мастектомії правої грудної залози з аксилярною лімфодисекцією.

За результатами післяопераційного патоморфологічного дослідження встановлено pCR (ypT0 ypN0), що свідчить про високу чутливість пухлини до проведеної системної терапії та асоціюється зі сприятливим прогнозом у пацієнток із HER2-позитивним підтипом.

Післяопераційний період ускладнився розвитком кровотечі та реактивного плевриту (рис. 3), що потребувало відповідної корекції та динамічного спостереження. Незважаючи на ускладнення, стан хворої було стабілізовано, і вона продов­жила лікування згідно з прийнятою тактикою.

Рис. 3. Рентгенограма органів грудної клітки. Правобічний плевральний випіт (рідина в правій плевральній порожнині) — виявляється однорідне затемнення нижніх відділів правої половини грудної клітки з характерною дугоподібною верхньою межею (симптом меніска)

Їй проведено ад’ювантну терапію із застосуванням подвійної HER2-блокади з метою завершення 1 року анти-HER2 лікування, а також променеву терапію відповідно до стандартів лікування місцево-поширеного РГЗ.

У подальшому пацієнтка перебувала під динамічним наглядом із регулярними клінічними та інструментальними обстеженнями. Протягом 2 років спостереження ознак локального рецидиву чи віддаленого прогресування захворювання не виявлено, що підтверджує ефективність обраної мультимодальної стратегії лікування. Водночас пацієнтка відзначала зниження якості життя, зокрема наявність больового синдрому в ділянці спини та виражений психологічний дискомфорт, пов’язаний із втратою грудної залози та змінами зовнішнього вигляду.

РЕКОНСТРУКТИВНИЙ ЕТАП

З урахуванням стабільного онкологічного контролю протягом 2 років та відсутності ознак прогресування пацієнтці було запропоновано проведення відтермінованої реконструкції грудної залози. Перед оперативним втручанням виконано додаткове обстеження, включно з КТ-ангіографією та доплерографією судин, з метою оцінки можливостей для мікрохірургічної реконструкції.

Вибір відтермінованої реконструкції зумовлений першочергово місцево-поширеним характером патології (T4d), необхідністю завершення всіх етапів онкологічного лікування, підвищеним ризиком ускладнень у разі негайної реконструкції, а також потребою у підтвердженні стабільності захворювання. Реконструкцію виконано із застосуванням вільного глибокого нижнього епігастрального перфораторного клаптя (deep inferior epigastric perforator flap — DIEP) з передньої черевної стінки, що дало змогу досягти належного відновлення об’єму та форми грудної залози (рис. 4, 5).

Рис. 4. KT-ангіографія з 3D-реконструкцією судин

Рис. 5. Етапи формування DIEP

У представленому клінічному випадку успішно реалізовано поетапний мультимодальний підхід до лікування пацієнтки з місцево-поширеним HER2-позитивним інфільтративно-набряковим РГЗ. Проведення неоад’ювантної системної терапії із застосуванням подвійної HER2-блокади дозволило досягти pCR, що створило передумови для виконання радикального хірургічного втручання з подальшим контролем захворювання з можливою реконструкцією та відновлення якості життя жінки.

Клінічний випадок № 4 (лікування метастатичного РГЗ)

Пацієнтка, 54 роки, звернулася зі скаргами на наявність новоутворення в лівій грудній залозі. За даними клінічного та інструментального обстеження виявлено пухлинне новоутворення розміром 4,3 см, а також ознаки метастатичного ураження регіонарних лімфатичних пахвових вузлів, найбільший — до 2 см. За результатами морфологічного та імуногістохімічного досліджень встановлено діагноз інвазивної карциноми грудної залози HER2-позитивного підтипу: ER — 0%, PR — 0%, HER2 — 3+, Ki-67 — 37%. Під час стадіювання за даними КТ візуалізовано метастатичне ураження печінки у вигляді 4 вогнищ розмірами до 10 мм, що відповідало стадії cT2N2M1 (hep).

З огляду на HER2-позитивний біологічний підтип пухлини, наявність вісцерального метастатичного ураження та потребу у швидкому досягненні протипухлинного ефекту пацієнтці було розпочато системне лікування із застосуванням подвійної анти-HER2-блокади поєднано з таксановмісною хімієтерапією за схемою пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел. Доцільність такого підходу зумовлена комплементарним механізмом дії моноклональних антитіл: пертузумаб зв’язується із субдоменом II HER2-рецептора та блокує димеризацію HER2 з іншими рецепторами родини HER, тоді як трастузумаб зв’язується із субдоменом IV, що забезпечує більш повне пригнічення HER2-залежного сигналінгу та підвищення протипухлинної активності.

Після проведення 3 курсів терапії при контрольному обстеженні зафіксовано значний позитивний ефект: відзначено зменшення розмірів первинного пухлинного утворення у грудній залозі, регресію метастатично змінених регіонарних лімфатичних вузлів та суттєве зменшення розмірів метастатичних вогнищ у печінці, що було розцінено як виражену часткову відповідь на лікування (рис. 6).

Рис. 6. Компʼютерна томографія: a — до початку системної терапії; b — після 3 курсів системної терапії

Отриманий результат узгоджується з даними дослідження CLEOPATRA, у якому додавання пертузумабу до трастузумабу та доцетакселу у пацієнтів із HER2-позитивним метастатичним РГЗ забезпечило вищу частоту об’єктивної відповіді порівняно з контрольною групою (80,2 проти 69,3%), подовження виживаності без прогресування (18,7 проти 12,4 міс) та OS (57,1 проти 40,8 міс) [7]. Так, представлений клінічний випадок свідчить про високу клінічну результативність подвійної HER2-блокади у пацієнтки з метастатичним HER2-позитивним РГЗ та ураженням печінки, де швидкість і глибина відповіді мають принципове значення для контролю захворювання.

Висновки

Подвійна HER2-блокада поєднано з хімієтерапією є високоефективною лікувальною стратегією при HER2-позитивному РГЗ. Наведені клінічні випадки свідчать про можливість досягнення pCR як при безантрациклінових, так і при антрацикліновмісних неоад’ювантних режимах за умови індивідуалізованого вибору лікування.

У пацієнток із місцево-поширеними формами захворювання реалізація мультимодального підходу забезпечує належний онкологічний контроль і створює передумови для подальшого функціонального та естетичного відновлення. При метастатичному HER2-позитивному РГЗ з вісцеральним ураженням застосування подвійної HER2-блокади дозволяє досягти швидкої та клінічно значущої протипухлинної відповіді.

Загалом отримані результати підтверджують високу клінічну цінність, доказовість та гнучкість використання подвійної HER2-блокади в різних клінічних сценаріях HER2-позитивного РГЗ.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

1. Wolff, A. C., Hammond, M. E. H., & Allison, K. H. (2018). Human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: ASCO/CAP guideline update. Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 142(11), 1364–1382. doi: 10.5858/arpa.2018-0902-SA.

2. Cortazar, P., Zhang, L., Untch, M., Mehta, K., Costantino, J. P., Wolmark, N., … Loibl, S. (2014). Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet, 384(9938), 164–172. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62422-8.

3. Gianni, L., Pienkowski, T., Im, Y. H., Roman, L., Tseng, L. M., Liu, M. C., … Baselga, J. (2012). Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncology, 13(1), 25–32. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70336-9.

4. Schneeweiss, A., Chia, S., Hickish, T., Harvey, V., Eniu, A., Hegg, R., … Jackisch, C. (2013). Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Annals of Oncology, 24(9), 2278–2284. doi: 10.1093/annonc/mdt182.

5. Antonini, M., Mattar, A., Pereira, T. M., Oliveira, L. L., Teixeira, M. D., Amorim, A. G., … Zerwes, F. (2025). Pathologic complete response and breast cancer survival post-neoadjuvant chemotherapy: A systematic review and meta-analysis of real-world data. Heliyon, 11, e43069. doi: 10.1016/j.heliyon.2025.e43069.

6. Mamouch, F., Berrada, N., Aoullay, Z., El Khanoussi, B., & Errihani, H. (2018). Inflammatory breast cancer: a literature review. World Journal of Oncology, 9(5–6), 129–135. doi: 10.14740/wjon1161.

7. Swain, S. M., Miles, D., Kim, S. B., Im, Y. H., Im, S. A., Semiglazov, V., … Cortes, J. (2020). Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol., 21(4), 519–530. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30863-0.

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code