Номер Т. 9, № 3 (35) 2019

Імунотерапія при раку грудної залози: значення, перспективи, проблеми

Сивак Л.А., Верьовкіна Н.О.

Резюме. Припущення про роль порушень систем імунного захисту в патогенезі пухлинної прогресії стали формуватися одночасно із зародженням імунології. Формулювання імунологічної теорії раку прийнято пов’язувати з F. Burnet і L. Thomas, які опублікували основні роботи на цю тему в кінці 1950-х років. Але протягом багатьох десятиліть рак розглядався як суто клітинно-автономний процес. Відповідно до цієї моделі епігенетичні й генетичні дефекти акумулюються в одній або декількох стовбурових клітинах, поступово наділяючи їх здатністю до постійної реплікації та, незважаючи на наявність інгібуючих сигналів мікрооточення, інвазивного росту в навколишні тканини, колонізації віддалених ділянок з утворенням метастазів. Тому розробка протипухлинних засобів була націлена на конкретні зміни злоякісних клітин. Наразі цілком очевидно, що пухлинні клітини не функціонують поодинці, а тільки в тісній взаємодії з оточенням пухлини. Останнім часом вчені поступово визнають, що саме пухлинне мікрооточення є одним з ключових факторів як пухлинної прогресії, так і лікарської стійкості. У цьому десятилітті імунотерапія стала найперспективнішим напрямком пошуку нових шляхів у лікуванні пацієнтів зі злоякісними пухлинами. Основною метою імунотерапії є відновлення імунного контролю над пухлинними клітинами.

Резюме. Предположения о роли нарушений систем иммунной защиты в патогенезе опухолевой прогрессии стали формироваться одновременно с зарождением иммунологии. Формулирование иммунологической теории рака принято связывать с F. Burnet и L. Thomas, которые опубликовали основополагающие работы на эту тему в конце 1950-х годов. Но в течение многих десятилетий рак рассматривался как сугубо клеточно-автономный процесс. Согласно этой модели, эпигенетические и генетические дефекты аккумулируются в одной или нескольких стволовых клетках, постепенно наделяя их способностью к беспрестанной репликации и, несмотря на наличие ингибирующих сигналов микроокружения, инвазивному росту в окружающие ткани, колонизации отдаленных участков с образованием метастазов. Поэтому разработка противоопухолевых средств была нацелена на конкретные изменения злокачественных клеток. В настоящее время совершенно очевидно, что опухолевые клетки не функционируют в одиночку, а только в тесном взаимодействии с окружением опухоли. В последнее время ученые постепенно признают, что именно опухолевое микроокружение является одним из ключевых факторов как опухолевой прогрессии, так и лекарственной устойчивости. В этом десятилетии иммунотерапия стала самым перспективным направлением поиска новых путей в лечении пациентов со злокачественными опухолями. Основной целью иммунотерапии является восстановление иммунного контроля над опухолевыми клетками.

523345Предположения о роли нарушений систем иммунной защиты в патогенезе опухолевой прогрессии стали формироваться одновременно с зарождением иммунологии. Еще в начале 1900-х годов Поль Эрлих (Paul Ehrlich) был, пожалуй, одним из первых ученых, выдвинувших гипотезу о том, что распространенность рака у долгоживущих организмов была бы значительно выше, если бы не защитная роль иммунной системы. Тем не менее в то время так мало было известно о составе и функциях иммунной системы, что просто не представлялось возможным оценить значимость этого предположения. Пройдет более пятидесяти лет, пока идея иммунного контроля в развитии злокачественных новообразований снова вызовет интерес исследователей, возникший благодаря более глубокому пониманию функционирования иммунной системы в сочетании с доказательствами существования опухолевых антигенов.

Формирование иммунологической теории рака принято связывать с F. Burnet и L. Thomas, которые опубликовали основополагающие работы на эту тему в конце 1950-х годов [20]. Тем не менее последующие научные разработки скорее опровергали, нежели подтверждали концепцию о нарушении иммунологического контроля при раке. Например, в 1974–1975 гг. О. Stutman представил результаты экспериментов, в которых показано, что предрасположенность к раку у иммунокомпетентных мышей практически не отличается от таковой у так называемых «голых» мышей (животных, у которых отсутствует тимус и, следовательно, способность полноценно продуцировать Т-лимфоциты) [3, 21, 22]. На основании этих выводов иммунологическая теория была в основном забыта, также стали появляться дополнительные аргументы в пользу отказа от нее.

В течение многих десятилетий рак рассматривался как сугубо клеточно-автономный процесс. Согласно этой модели эпигенетические и генетические дефекты аккумулируются в одной или нескольких стволовых клетках, постепенно наделяя их способностью к беспрестанной репликации и, несмотря на наличие ингибирующих сигналов микроокружения, инвазивному росту в окружающие ткани, колонизации отдаленных участков с образованием метастазов [18].

Во второй половине XX века внимание исследователей в области биологии рака и терапии злокачественных опухолей было в основном сфокусировано на генетических и эпигенетических изменениях в злокачественных клетках, запускающих процесс малигнизации. Поэтому разработка противоопухолевых средств была нацелена на конкретные изменения злокачественных клеток.

В 90-х годах прошлого столетия стали доступны изогенные линии мышей, позволившие исследователям пересмотреть роль иммунитета в борьбе против рака. Интерес к иммунологической теории был реанимирован с открытием роли интерферона-γ (IFN-γ) в индукции отторжения трансплантированной опухоли и демонстрацией того факта, что изогенные линии мышей с дефицитом IFN-γ (мыши, лишенные рецептора IFN-γ или с нарушениями сигнального пути STAT1) либо с расстройствами адоптивного иммунитета (нарушения функции Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, NKT-клеток) были более восприимчивыми как к спонтанным, так и индуцированным опухолям [23, 24].

Вскоре стали появляться экспериментальные данные, полученные различными исследовательскими группами, подтверждавшие роль иммунной системы в подавлении опухолевой прогрессии [25]. В настоящее время совершенно очевидно, что опухолевые клетки не функционируют в одиночку, а только в тесном взаимодействии с окружением опухоли [11]. Одни лишь опухолевые клетки не обусловливают манифестацию онкологического заболевания, они «заставляют» нормальные клетки организма, как находящиеся в органе, в котором формируется опухоль, так и клетки других органов и тканей, «работать» на себя. Таким образом, опухоль представляет собой сложную биологическую систему, тесно связанную с организмом, в котором она возникла и развивается [2]. В последнее время постепенно признается, что именно опухолевое микроокружение является одним из ключевых факторов и опухолевой прогрессии, и лекарственной устойчивости [14].

К факторам микроокружения опухоли относятся различные клетки и структуры, простые химические вещества и сложные макромолекулы, например, такие как микроциркуляция и перфузия, ангиогенез, метаболическое микроокружение (гипоксия, гликолиз, ограничение питания). К факторам стромального микроокружения принадлежат неопухолевые клетки — эндотелиальные, перициты, гладкомышечные, фибробласты, миофибробласты; внеклеточные молекулы: молекулы адгезии, факторы роста, гормоны, ферменты, метаболиты; внеклеточный матрикс. Иммунологическое микроокружение опухоли состоит из клеток и растворимых медиаторов. К клеткам относятся макрофаги, дендритные клетки, тучные клетки, ЕК-клетки, наивные лимфоциты и лимфоциты памяти, В-клетки, эффекторные Т-клетки (лимфоциты-хелперы, регуляторные Т-клетки, цитотоксические T-клетки), эозинофилы, зрелые миелоидные клетки; к медиаторам — цитокины, хемокины; воспаление и его составляющие [2, 14].

Во многих исследованиях показано, что хроническое воспаление является фактором риска развития опухолей. Действительно, хроническая избыточная экспрессия воспалительных медиаторов может приводить к прогрессированию и возникновению метастазов [14]. На современном уровне развития науки общепринятым является признание того факта, что иммунная система играет по меньшей мере тройную роль в предотвращении возникновения рака. Во-первых, она защищает хозяина от вирусной инфекции и, следовательно, подавляет вирус-индуцированные опухоли; во-вторых, своевременная элиминация патогенов и быстрое прекращение воспаления предупреждают образование хронического воспалительного очага, благоприятного для развития опухоли; и наконец, в-третьих, иммунная система может идентифицировать и устранять опухолевые клетки на основе распознавания опухолеспецифических антигенов на клетках конкретных тканей [8, 16, 19, 20].

Рассмотрение третьей роли является наиболее уместным в нашем обзоре.

Рак грудной железы (РГЖ) — одно из наиболее распространенных онкологических заболеваний; в развитых странах поражает каждую десятую женщину и занимает одно из первых мест по заболеваемости женского населения со злокачественными образованиями. Во всем мире частота РГЖ имеет тенденцию к повышению. Наивысшая заболеваемость отмечается в экономически развитых странах Европы, США, Канаде и Австралии (75,0–120,0 на 100 тыс. населения), самая низкая — в странах Азии. По данным Национального канцер-регистра, в Украине ежегодный прирост этой патологии превышает 2%. Так, в 2015 г. в Украине зарегистрировано 1746 новых случаев заболевания, общее количество женщин, умерших от РГЖ, — 7880 лиц. Среди причин смерти у женщин удельный вес РГЖ был наибольшим и составлял 20% [4]. Несмотря на рост заболеваемости, смертность от РГЖ в ряде стран снижается, особенно среди лиц молодого и среднего возраста. Например, по данным статистической базы SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) Национального института рака (США), 5-летняя выживаемость при локализованных формах РГЖ составляет до 98,4%, а при метастатической — 23,3% [26]. Такие результаты связаны с достижениями системной терапии РГЖ и прежде всего — с эффективностью стратегии влияния на типичные для РГЖ мишени, такие как рецепторы эстрогенов, прогестерона, протеина HER2/neu. Но, к сожалению, это не относится к трижды негативному типу РГЖ.

Базальноподобный вариант РГЖ выявляют с частотой около 20–27%. Это уникальный вид опухолей, отличающийся от других типов РГЖ. При молекулярном анализе генетических характеристик различных опухолей, по данным Cancer Genome Atlas, базальноподобный РГЖ демонстрирует сходные характеристики с серозным раком яичника, плоскоклеточной карциномой легкого и плоскоклеточной карциномой головы и шеи [27].

Иммуногистохимически для этого типа РГЖ характерно отсутствие экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и белка HER2, также определяется экспрессия базальных цитокератинов (СК5/6), экспрессия рецептора эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor — EGFR) (HER1), cadherin-P, c-kit и виментина [28]. Приблизительно в 80% случаев базальноподобный и трижды негативный РГЖ совпадают. Но трижды негативный тип РГЖ включает в себя также некоторые особенные гистологические варианты, такие как тубулярная и муцинозная карциномы с низким риском развития отдаленных метастазов. Отдельные гистологические типы трижды негативного РГЖ могут быть как чувствительными к гормональной терапии, например тубулярный, муцинозный и крибриформный, так и резистентными к гормонотерапии, например апокриновый, медуллярный, железисто-кистозный и метапластический [29].

Трижды негативный РГЖ — это гетерогенная группа опухолей, ассоциированная с различным, чаще всего неблагоприятным прогнозом и высоким риском рецидива и смерти пациента в течение первых 3–5 лет наблюдения. Характерным для данного заболевания является молодой возраст пациентов, кроме того, известно, что этот тип опухоли чаще возникает у молодых представительниц негроидной расы в сравнении с женщинами европеоидной. Выживаемость в этой группе самая низкая по сравнению с каким-либо другим молекулярным подтипом РГЖ [28]. Около 90% BRCA1-ассоциированных видов рака относятся к трижды негативному РГЖ. Дисфункция репаративных систем делает такие опухоли чувствительными к препаратам платины и PARP-ингибиторам (PARP — poly (ADP-ribose) polymerase) [28].

На основании исследования экспрессионного профиля генов 587 образцов трижды негативного РГЖ B.D. Lehmann и соавторы выделили 6 подтипов [30]:

  • базальноподобные 1-й и 2-й подтипы;
  • мезенхимальноподобный и мезенхимальный стволоподобный;
  • люминальный с экспрессией андрогеновых рецепторов;
  • иммуномодуляторный.

Затем для определения чувствительности к различным лекарственным агентам сформированы клеточные линии, представляющие каждый подтип.

При базальноподобном 1-м подтипе в основном экспрессируются гены, вовлеченные в процессы пролиферации и деления клетки. Также активирован путь ответа на повреждение ДНК (ATR/BRCA). Данный подтип характеризуется наиболее высокими показателями пролиферативной активности (высокий Кі-67). В базальном 2-м подтипе активированы сигнальные пути различных факторов роста (EGF, NGF, MET, Wnt/β-catenin и IGF1R). Клеточные линии базальноподобных подтипов оказались чувствительными к препаратам платины.

Для мезенхимальных подтипов характерна активация сигнальных путей, отвечающих за процессы дифференцировки и подвижности клетки (TGF-β, Wnt/β- catenin, FGRF, PDGFR, Rac1/Rho), а также экспрессия генов эпителиально-мезенхимального перехода. Отличительной чертой мезенхимального стволоподобного подтипа является активация генов, вовлеченных в процессы ангиогенеза, и низкая экспрессия пролиферативных генов, а также высока экспрессия генов, ассоциированных со стволовыми клетками. Для гистологического вида метапластического РГЖ, отличающегося устойчивостью к цитостатикам, характерны черты мезенхимальных трижды негативных РГЖ. Клеточные линии мезенхимальных подтипов отвечали на воздействие двойного PI3K/mTOR ингибитора NVP_BEZ235.

Наиболее отличающимся от других является люминальный подтип с экспрессией андрогеновых рецепторов. Несмотря на отсутствие экспрессии эстрогеновых рецепторов, при данном подтипе высока экспрессия генов, регулирующих гормональные процессы. Особенностью данного подтипа является высокая экспрессия андрогеновых рецепторов и люминальных цитокератинов, характерных для гормонозависимых типов РГЖ. Клеточные линии данного подтипа были чувствительны к бикалутамиду, ингибитору андрогеновых рецепторов, применяемому для лечения рака предстательной железы. На сегодня проводятся исследования ІІ и ІІІ фазы, изучающие активность бикалутамида у таких пациентов. Уже получены данные промежуточного анализа, свидетельствующие о некоторой его эффективности [30]. Кроме того, клетки данного подтипа отвечали на воздействие двойного PI3K/mTOR ингибитора NVP_BEZ235, что коррелировало с мутациями PIK3CA. Следовательно, есть основания предполагать, что при данном подтипе сочетанное ингибирование андрогеновых рецепторов и пути PI3K/mTOR может быть особенно эффективным. Иммуномодуляторный подтип характеризуется высокой экспрессией генов, вовлеченных в процессы иммунного ответа [27, 28, 30].

Отсутствие экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона, белка HER2 ограничивает использование таргетной терапии при этом виде опухоли, и только системная химиотерапия является единственной одобренной ныне опцией для данной категории больных. Ответ на проводимое лечение достигается в большинстве случаев, но только на короткий период, к тому же, проводимая терапия часто сопровождается выраженной токсичностью. Следует также отметить, что трижды негативные опухоли грудной железы часто диагностируют в поздних стадиях, при этом они более агрессивны по своему течению, и результаты проводимого лечения часто неудовлетворительны. Следовательно, существует острая необходимость в принципиально новых терапевтических подходах, которые улучшат эффективность лечения этой прогностически крайне неблагоприятной подгруппы больных.

В этом десятилетии иммунотерапия стала самым перспективным направлением поиска новых путей в лечении больных со злокачественными опухолями. Основной целью иммунотерапии является восстановление иммунного контроля над опухолевыми клетками. На сегодня иммунотерапевтические средства для лечения меланомы, немелкоклеточного рака легкого и других видов опухолей одобрены в США Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (Food and Drug Administration — FDA) и другими регулирующими инстанциями в мире. Американское Общество клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology — ASCO) признало иммунотерапию главным достижением в области онкологии в 2015 г. [33]. Кроме того, накапливаются доказательства, что от способности восстанавливать иммунологический контроль организма над опухолью зависит долгосрочная эффективность многих, если не всех химиотерапевтических средств, таргетных препаратов и лучевой терапии [7, 32]. Основой для разработки препаратов данной группы послужило понимание того, что опухолевые клетки для ухода от надзора иммунной системы способны использовать механизмы, которые в норме служат для контроля выраженности и длительности иммунного ответа. Это необходимо для предотвращения развития аутоиммунной агрессии и повреждения собственных тканей. В частности, это реализуется благодаря существованию различных молекул — контрольных точек, или чекпойнтов (англ. check point), иммунного ответа, способных останавливать развитие иммунной реакции.

К наиболее изученным из подобных контрольных точек регуляции иммунного ответа относятся белок CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4 — белок-4 цитотоксических Т-лимфоцитов) и сигнальный путь программируемой клеточной гибели PD-1 (Programmed cell Death pathway).

CTLA-4 (также известен как CD152) — мембранный рецептор, который экспрессируется на поверхности Т-лимфоцитов. Активация CTLA-4 приводит к подавлению активности клеток, на поверхности которых он расположен [5, 34].

Физиологическая роль сигнального пути PD-1 заключается в предотвращении развития чрезмерно сильного иммунного ответа. При активации рецептора PD-1 его специфическими лигандами (PD-L1, PD-L2) запускаются процессы апоптоза цитотоксических лимфоцитов. Показано, что гиперэкспрессия PD-L1 в опухоли является одним из ключевых механизмов избежания злокачественными клетками надзора иммунной системы [5, 31, 35]. Сигнальный путь PD-1 играет одну из основных ролей в регуляции иммунного ответа. Ингибирующий рецептор PD-1 экспрессируется на активированных Т-лимфоцитах, В-лимфоцитах, NK-клетках, активированных моноцитах, дендритных клетках и субпопуляции тимоцитов, предотвращая аутоиммунную реакцию путем угнетения активации эффекторных Т-лимфоцитов в периферических тканях в ответ на воспалительные сигналы. PD-L1, PD-L2 лиганды — это ингибирующие сигналы, экспрессия которых возрастает в ответ на воспалительные сигналы, такие как, например, IFN-γ [31, 34]. Множеством исследований показано, что PD-L1 экспрессируется различными солидными опухолями, такими как меланома, рак легкого, мочевого пузыря, колоректальный рак, карцинома головы и шеи. Определение экспрессии PD-L1 в опухоли могло бы позволить выделить пациентов, которые получат преимущество от применения препаратов, ингибирующих активность этого сигнального пути [31, 35]. Традиционно РГЖ не рассматривается как типично иммуногенная опухоль. Тем не менее клетки РГЖ также экспрессирует PD-L1, при этом более высокий его уровень отмечается при трижды негативном РГЖ [36]. Используя PD-1 сигнальный путь, опухолевые клетки избегают разрушения иммунной системы, угнетая и истощая Т-клеточное звено противоопухолевого иммунного ответа [34].

Пембролизумаб — это высокоселективное, высокоаффинное, гуманизированное моноклональное антитело IgG4-k к PD-1. Пембролизумаб одобрен во многих странах для лечения пациентов с распространенной меланомой. Кроме того, пембролизумаб продемонстрировал многообещающие результаты с выраженной эффективностью, длительным ответом опухоли на лечение и приемлемым профилем токсичности при лечении различных видов распространенных опухолей, включая немелкоклеточный рак легкого, плоскоклеточную карциному головы и шеи, уротелиальную карциному. Данные большого количества фундаментальных исследований обосновывают целесообразность изучения иммунотерапии при трижды негативном РГЖ.

Генетическое профилирование указывает на взаимосвязь между выраженной экспрессией генов, отвечающих за иммунный ответ, и улучшением прогноза при трижды негативном РГЖ [9, 17, 27]. Кроме того, результаты многих работ свидетельствуют, что инфильтрация СD8+ клетками благоприятно влияет на прогноз при определенных молекулярных подтипах РГЖ [6, 10, 12, 13, 15]. Также, по данным проекта «Атлас ракового генома» (The Cancer Genome Atlas — TCGA), при исследовании экспрессии мРНК (mRNA) PD-L1 в образцах РГЖ наиболее высокий показатель выявляли при трижды негативном РГЖ сравнительно с другими молекулярными подтипами (р<0,001) [27].

Последующие работы показали, что экспрессия PD-L1 выявляется примерно в 20–30% всех видов РГЖ, ассоциирована с наличием опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов и имеет обратную корреляционную связь со степенью дифференцировки опухоли [36]. Необходимость в разработке принципиально новых подходов к лечению пациенток с трижды негативным РГЖ и взаимосвязь трижды негативного фенотипа РГЖ с инфильтрацией иммунокомпетентными клетками послужили основанием для изучения безопасности и противоопухолевой активности пембролизумаба при трижды негативном РГЖ. В мае 2016 г. в «Journal of Clinical Oncology» опубликованы результаты исследования противоопухолевой активности и безопасности пембролизумаба у пациенток с метастатическим трижды негативным РГЖ (Pembrolizumab in Patients With Advanced Triple-Negative Breast Cancer: Phase Ib KEYNOTE-012 Study. ClinicalTrials.gov identifier: NCT01848834).

KEYNOTE-012 — это нерандомизированное мультикогортное исследование Ib фазы, целью которого было изучение безопасности, переносимости и противоопухолевой активности пембролизумаба у пациентов с метастатическим трижды негативным РГЖ, раком желудка, метастатической уротелиальной карциномой и плоскоклеточной карциномой головы и шеи. Основными критериями включения в исследование для когорты метастатического РГЖ были возраст старше 18 лет, отсутствие экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и белка HER2, наличие измеримых очагов для оценки ответа опухоли согласно критериям RECIST и наличие экспрессии PD-L1 в опухолевой ткани. Экспрессию PD-L1 в опухоли определяли иммуногистохимическим методом с использованием моноклонального анти-PD-1-антитела (Merck & Co., Kenilworth, NJ) в фиксированных формалином парафиновых блоках. Опухоли, в которых была выявлена експрессия PD-L1 в строме или в ≥1% злокачественных клеток, считались PD-1-позитивными.

Из 111 пациенток с метастатическим трижды негативным РГЖ, прошедших скрининг, у 65 (58,6%) выявлена экспрессия PD-L1 в опухоли. В исследование были включены 32 больные, средний возраст которых составил 50,5 года (29–72 года). На момент включения в исследование у всех был диагностирован метастатический трижды негативный РГЖ. Практически все пациентки ранее получили несколько линий химиотерапии как в (нео)адъювантном режиме, так и по поводу метастатической болезни. Хотя участницы исследования получили в среднем по две линии химиотерапии по поводу метастатического РГЖ, у половины включенных больных применили минимум по три линии полихимиотерапии, а у четверти — не менее пяти. В начале исследования у 78% пациенток зафиксированы висцеральные метастазы и у 40,6% — повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ). На момент публикации медиана наблюдения составляла 10 мес (от 2 нед до 19,5 мес).

Все пациентки, включенные в исследование, получали пембролизумаб в дозе 10 мг/кг путем внутривенной инфузии каждые 2 нед либо до развития неприемлемой токсичности или прогрессирования патологического процесса. Побочные явления, связанные с введением пембролизумаба, зарегистрированы у 56% пациентов и характеризовались незначительной и средней степенью тяжести, нежелательные эффекты III степени тяжести отмечены только у 15% пациенток. Наиболее часто выявляли артралгию (18,8%), миалгию (18,8%), общую слабость (18,8%) и тошноту (15,0%) легкой степени выраженности. Побочные явления III–IV степени тяжести отмечали у 15% пациенток.

Анализируя данные, полученные по результатам исследования KEYNOTE-012, особенности пациенток, включенных в это исследование, а именно агрессивный характер опухоли, распространенность процесса, цитотоксическую терапию, полученную больными ранее, можно резюмировать, что пембролизумаб продемонстрировал приемлемый профиль токсичности и переносимости. Стоит отметить, что при трижды негативном метастатическом РГЖ пембролизумаб выявил противоопухолевую активность, сопоставимую с активностью PD-1 ингибиторов при других видах солидных опухолей. Так, общий ответ опухоли при метастатическом РГЖ составил 18,5%, при плоскоклеточной карциноме головы и шеи — 21,4%, раке желудка — 22,2% и несколько ниже при уротелиальной карциноме — 27,6%.

Все пациентки, принимавшие участие в исследовании, ранее получали химиотерапию с использованием таксанов, большинство больных проходили терапию антрациклинами, препаратами платины и капецитабином. У большей части пациенток, ответивших на монотерапию пембролизумабом, отмечена значительная распространенность заболевания с преимущественным поражением внутренних органов (метастазы в легких, печени). Но следует подчеркнуть, что у пациенток с бурным прогрессированием заболевания, повышением уровня ЛДГ в ≥2 раза не зарегистрировано ответа опухоли на монотерапию пембролизумабом. Следовательно, логично предположить, что при необходимости быстрого ответа опухоли целесообразным является комбинация иммунотерапии с цитотоксической химиотерапией для того, чтобы, добившись быстрой реакции опухоли на химиотерапию, выиграть время и для развития более медленного противоопухолевого ответа, вызванного пембролизумабом.

Многообещающими оказались данные касательно длительности противоопухолевой активности при монотерапии пембролизумабом у этой сложной категории пациенток, предварительно получивших значительное количество курсов химиотерапии. Так, продолжительность ответа опухоли в этом исследовании составила 15–48 нед (медиана не была достигнута на момент публикации результатов работы), включительно с пациентками, получающими терапию больше года. Этот аспект очень важен с учетом того факта, что средняя продолжительность ответа опухоли при использовании стандартных режимов химиотерапии у такой категории больных колеблется от 4 до 12 нед [37].

Основным ограничением, осложняющим интерпретацию полученных данных, является небольшое количество пациенток, принявших участие в этом исследовании. Так, например, общий процент ответа опухоли, скорее всего, является заниженным. Практически все пациентки, получавшие монотерапию пембролизумабом, ранее применяли две и более линий полихимиотерапии. На данные относительно противоопухолевой активности пембролизумаба также повлияло включение в исследование больных с высоким уровнем ЛДГ. Это категория пациенток с агрессивными, быстро растущими опухолями, у которых зарегистрировано прогрессирование заболевания в течение 60 дней от момента включения в исследование.

Тем не менее следует отметить, что полученный в данной работе показатель общей противоопухолевой активности монотерапии пембролизумабом (18,5%) вдвое превышает таковой при использовании капецитабина (9,0%) во второй и последующих линиях паллиативной химиотерапии при лечении пациенток с метастатическим трижды негативным РГЖ [38].

В целом, полученные результаты подтверждают перспективность дальнейшего изучения безопасности и противоопухолевой активности пембролизумаба у пациентов с распространенным трижды негативным РГЖ. На сегодня проводятся многоцентровые клинические испытания пембролизумаба в качестве первой линии терапии при метастатическом трижды негативном РГЖ [39, 40] и в комбинации с химиотерапией в неоадъювантном режиме [41].

Подводя итог, следует подчеркнуть, что внедрение в клиническую практику современных иммунотерапевтических препаратов позволило изменить прогноз для многих больных со злокачественными опухолями. И что наиболее значимо, применение иммунотерапевтических препаратов дало возможность добиться длительной и стойкой ремиссии у части пациентов с распространенной меланомой и различными видами солидных опухолей. Клинический ответ может длиться в течение многих лет, чего, как правило, не удается добиться при использовании традиционных цитостатических средств.

Несмотря на впечатляющие результаты, у большинства пациентов в конечном итоге отмечается прогрессирование процесса на фоне проводимого лечения. В связи с этим особенно важным направлением развития иммунотерапии больных с опухолями является поиск прогностических и предиктивных маркеров эффективности этого вида лечения, которые помогут выделить группу пациентов, наиболее чувствительных к иммунотерапии. Также целесообразным является сочетание иммунотерапии и таргетной терапии с классическими методами лечения (лучевая терапия, химиотерапия и др.).

Список использованной литературы

  1. Заридзе Д.Г. (2004) Канцерогенез. Медицина, Москва: 474–479.
  2. Осинский С.П. (2012) Микроокружение опухолевых клеток и опухолевая прогрессия. Здоров’я України: 34–35.
  3. Имянитов Е.Н. (2014) Спорные аспекты фундаментальной онкологии. Практическая онкология, 15(2): 49.
  4. Федоренко З.П., Михайлович Ю.Й., Гулак Л.О. та ін. (2014) Рак в Україні, 2012–2013. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби. Бюл. Нац. канцер-реєстру України, 15: 44–45.
  5. Румянцев А.А., Тюляндин С.А. (2016) Эффективность ингибиторов контрольных точек иммунного ответав лечении солидных опухолей. Практическая онкология, 17(2): 75.
  6. Ali H.R., Provenzano E., Dawson S.-J. et al. (2014) Association between CD8+ T-cell infiltration and breast cancer survival in 12 439 patients. Ann. Oncol., 25(8): 1536–1543.
  7. Andre F., Dieci M., Dubsky P. et al. (2012) Molecular pathways: involvement of immune pathways in the therapeutic response and outcome in breast cancer. Clin. Cancer Res., 19(1): 28–33.
  8. Coulie P., van den Eynde B., van der Bruggen P., Boon T. (2014) Tumor antigens recognized by T lymphocytes: at the core of cancer immunotherapy. Nat. Rev. Oncol., 14(2): 135–146.
  9. Criscitiello C. (2012) Tumor-associated antigens in breast cancer. Breast Care, 7: 262–266.
  10. De Nardo D., Brennan D., Rexhepaj E. et al. (2011) Leukocyte complexity predicts breast cancer survival and functionally regulates response to chemotherapy. Cancer Discovery; 1(1): 54–67.
  11. Fang H., DeClerck Y.A. (2013) Targeting the tumor microenvironment: from understanding pathways to effective clinical trials. Cancer Res., 73(16): 4965–4977.
  12. Loi Sh., Sirtaine N., Piette F. et al. (2013) Prognostic and predictive value of tumor-infiltrating lymphocytes in a Phase III Randomized Adjuvant Breast Cancer Trial in Node-Positive Breast Cancer Comparing the Addition of Docetaxel to Doxorubicin With Doxorubicin-Based Chemotherapy: BIG 02-98. J. Clin. Oncol., 31(7): 860–867.
  13. Loi S., Michiels S., Salgado R. et al. (2014) Tumor infiltrating lymphocytes are prognostic in triple negative breast cancer and predictive for trastuzumab benefit in early breast cancer: results from the FinHER trial. Ann. Oncol., 25(8): 1544–1550.
  14. Tsai M.-J., Chang W.-A., Huang M.-S., Kuo P.-L. (2014) Tumor microenvironment: a new treatment target for cancer. ISRN Biochemistry: Article ID 351959.
  15. Ruffell B., Au A., Rugo H.S. et al. (2012) Leukocyte composition of human breast cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 109: 2796–801.
  16. Shiao S., Ganesan A., Rugo H., Coussens L. (2011) Immune microenvironments in solid tumors: new targets for therapy. Genes & Development, 25: 2559–2572.
  17. Stagg J., Allard B. (2013) Immunotherapeutic approaches in triple negative breast cancer: latest research and clinical prospects. Ther. Adv. Med. Oncol., 5(3): 169–181.
  18. Hanahan D., Weinberg R.A. (2000) The hallmarks of cancer. Cell. 100: 57–70.
  19. Zitvogel L., Tesniere A., Kroemer G. (2006) Cancer despite immunosurveillance: immunoselection and immunosubversion. Nat. Rev. Immunol., 6: 715–727.
  20. Schreiber R.D., Old L.J. (2011) Cancer immunoediting: intergrating immunity’s roles in cancer suppression and promotion. Science, 331: 1565–1570.
  21. Stutman O. (1974) Tumor development after 3-methylcholanthrene in immunologically deficient athymic-nude mice. Science, 183: 534–536.
  22. Stutman O. (1975) Immunodepression and malignancy. Adv. Cancer Res., 22: 261.
  23. Kaplan D.H., Shankaran V., Dighe A.S. et al. (1998) Demonstration of an interferon gamma-dependent tumor surveillance system in immunocompetent mice. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 95(13): 7556–7561.
  24. Shankaran V., Ikeda H., Bruce A.T. et al. (2001) IFNgamma and lymphocytes prevent primary tumour development and shape tumour immunogenicity. Nature, 410: 1107−1111.
  25. Vesely M.D., Kershaw M.H., Schreiber R.D. et al. (2011) Natural innate and adaptive immunity to cancer. Annu. Rev. Immunol., 29: 235−271.
  26. Howlader N., Noone F., Krapcho M. et al. (2013)
    SEER cancer statistics review, 1975–2010//SEER data submission, posted to the SEER web site Cancer
    Genome Atlas Network. https://seer.cancer.gov/archive/csr/1975_2010.
  27. Cancer Genome Atlas Network (2012) Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature, 490: 61–70.
  28. Penault-Llorca F., Viale G. (2012) Pathological and molecular diagnosis of triple-negative breast cancer: a clinical perspective. Ann. Oncol., 23(6): vi19–vi22.
  29. Goldhirsch A., Winer E., Coates A.S. et al. (2013) Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013. Ann. Oncol., 24: 2206–2223.
  30. Lehmann B.D., Bauer J.A., Chen X. et al. (2011) Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. J. Clin. Invest., 121(7): 2750−2767.
  31. Nanda R., Laura Q.M., Chow E. et al. (2016) Pembrolizumab in Patients With Advanced Triple-Negative Breast Cancer: Phase Ib KEYNOTE-012 Study. (http://jco.ascopubs.org/cgi/doi/10.1200/JCO.2015.64.8931).
  32. Kroemer G., Senovilla L., Galluzzi L. et al. (2015) Natural and therapy-induced immunosurveillance in breast cancer. Nat. Med., 21(10): 1128–1135.
  33. Dizon D.S., Krilov L., Cohen E. et al. (2016) Clinical Cancer Advances 2016: Annual Report on Progress Against Cancer From the American Society of Clinical Oncology. J. Clin. Oncol., 34(9): 987–1011.
  34. Pardoll D.M. (2012) The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat. Rev. Cancer, 12(4): 252–264.
  35. Patel S.P., Kurzrock R. (2015) PD-L1 expression as a predictive biomarker in cancer immunotherapy. Mol. Cancer Ther., 14(4): 847–856.
  36. Mittendorf E.A., Philips A.V., Meric-Bernstam F. et al. (2014) PD-L1 expression in triple-negative breast cancer. Cancer Immunol. Res., 2: 361–370.
  37. Senkus E., Cardoso F., Pagani O. (2014) Time for more optimism in metastatic breast cancer? Cancer treat. Rev., 40: 22–228.
  38. Pivot X., Li R.K., Thomas E. et al. (2009) Activity of ixabepilone in oestrogen receptor-negative and oestrogen receptor-progesteron receptor human epidermal growth factor receptor 2 negative metastatic breast cancer. Eur. J. Cancer, 45: 2940–2946.
  39. Study of Pembrolizumab (MK-3475) Monotherapy for Metastatic Triple-Negative Breast cancer (MK-3475-086/KEYNOTE-086). Clinical Trials.gov Identifier NCT02447003.
  40. Study of Single Agent Pembrolizumab (MK-3475) Versus Single Agent Chemotherapy for Metastatic Triple-Negative Breast cancer (MK-3475-119/KEYNOTE-119). Clinical Trials.gov Identifier NCT02555657.
  41. Safety and Efficacy Study of Pembrilizumab (MK-3475) in Combination with Chemotherapy as Neoadjuvant Treatment for Participants With Triple-Negative Breast cancer (MK-3475-173/KEYNOTE-173). Clinical Trials.gov Identifier NCT02622074.

Адрес:
Верёвкина Наталия Олеговна
03022, Киев, ул. Ломоносова, 33/43
Национальный институт рака
Тел.: +38 (044) 257-93-64
E-mail: 15a78nataliia@gmail.com

Коментарів немає » Додати свій
Leave a comment