Номер Т. 9, № 1 (33) 2019

FDA схвалено KEYTRUDA® (пембролізумаб) як перший препарат для лікування пацієнтів із пухлинами будь-якої локалізації з наявним позитивним біомаркером високої мікросателітної нестабільності (MSI-H)

Резюме. Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (Food and Drug Administration — FDA) схвалено за прискореною процедурою препарат KEYTRUDA®, призначений для лікування пацієнтів, у яких рак має специфічний генетичний компонент (біомаркер). Це перший випадок, коли FDA затверджено лікарський засіб для лікування раку, заснований на загальному біомаркері, а не на локалізації пухлини.

Препарат KEYTRUDA® (пембролізумаб) — інгібітор імунних чекпойнтів PD-1 — призначений для лікування дорослих і дітей з неоперабельними або метастатичними солідними пухлинами з біомаркерами високої мікросателітної нестабільності (microsatellite instability-high — MSI-H) або дефіциту корекції неспарених основ (mismatch repair deficiency — dMMR). Це показання охоплює пацієнтів з солідними пухлинами, у яких відбулося прогресування патологічного процесу після попереднього лікування і немає задовільних альтернативних варіантів терапії. Також воно стосується хворих на колоректальний рак, що прогресує після застосування таких препаратів хіміотерапії, як фторпіримідин, оксаліплатин та іринотекан.

«Затвердження FDA цього першого в своєму роді показання до застосування препарату для лікування хворих на рак є ще одним підтвердженням відданості «MSD» у наданні допомоги людям з важкодоступними для терапії формами раку та сприяння використанню біомаркерів для керування прийняттям клінічних рішень, — підкреслив д-р Роджер М. Перлмуттер (Roger M. Perlmutter), президент дослідницьких лабораторій «MSD». — Це надзвичайний час у галузі онкології, і ми вдячні дослідникам, особливо вченим та клініцистам Університету Джона Хопкінса (Johns Hopkins University), за їхню важливу наукову роботу, а також пацієнтам та їхнім родинам, які зробили таке схвалення можливим», — зазначив науковець.

Мікросателітна нестабільність (microsatellite instability — MSI) визначається Національним інститутом раку США як зміна, що відбувається в ДНК певних клітин (таких як пухлинні клітини). У цих клітинах кількість повторень мікросателітів (короткі, повторювані послідовності ДНК) відрізняється від кількості повторень, що була в успадкованій версії ДНК. Причиною нестабільності мікросателітів може бути дефект у здатності виправляти помилки, зроблені при реплікації ДНК у клітині. Це явище також називають dMMR.

«Це перший випадок в історії онкології, коли препарат для лікування онкологічних захворювань затверджено FDA на основі використання онкопрогностичного біомаркера, а не пухлино­специфічного підходу, — заявив д-р Луїс Діаз (Luis A. Diaz), керівник відділу онкології солідних пухлин (Division of Solid Tumor Oncology) Центру раку Меморіал Слоун Кеттерінг (Memorial Sloan Kettering Cancer Center). — Таке схвалення для KEYTRUDA® є трансформаційною віхою в прогресі до персоналізованої імунотерапії, оскільки пропонує певним пацієнтам з важкодоступними для терапії формами раку лікарський засіб, націлений на генетичний склад пухлини, незалежно від її типу».

Наразі компанія «Merck&co», відома за межами США та Канади як «MSD», має найбільшу програму клінічної імунологічної онкології, зокрема численні дослідження, що дозволяють вивчати KEYTRUDA® як монотерапію при MSI-H онкології.

Дані, на яких базувалося схвалення

Прискорене затвердження FDA для KEYTRUDA® засновано на даних ефективності терапії у пацієнтів з MSI-H або dMMR-асоційованими солідними пухлинами в одному з 5 неконтрольованих відкритих багатокогортних мультицентрових непорівняльних клінічних досліджень. Пацієнти з активним аутоімунним захворюванням або медичним станом, що потребував імуносупресії, не допускалися до участі будь-якого з 5 досліджень. Перше дослідження, KEYNOTE-016, було ініційовано дослідниками Інституту Джонса Хопкінса Блумберг-Кіммель (Johns Hopkins Bloomberg-Kimmel Institute).

У всіх дослідженнях пацієнти отримували KEYTRUDA® по 200 мг кожні 3 тиж або по 10 мг/кг кожні 2 тиж до появи неприйнятної токсичності або прогресування захворювання, що було симптоматичним, швидко розвивалося, потребувало термінового втручання або відбувалося зі зниженням показника продуктивності чи досягання продов­ження терапії строком 24 міс.

При оцінці протипухлинної активності у цих 5 дослідженнях основними показниками ефективності були визначені загальна частота відповіді (ЗЧВ), яку оцінював оглядовий аналіз незалежних центральних радіологів (Blinded Independent Central Radiologists’ — BICR) згідно з критеріями оцінки відповіді солідних пухлин (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors — RECIST) v1.1, та тривалість відповіді.

Усього у 5 клінічних дослідженнях виявлено 149 пацієнтів із MSI-H- або dMMR-пухлинами. У них визначено такі базові характеристики: середній вік 55 років (36% — віком 65 років і старше); 56% чоловіків; 77% європеоїдної, 19% монголоїдної та 2% негроїдної раси. 98% пацієнтів мали метастатичне онкологічне захворювання, а у 2 випадках — локально-­прогресуючу неоперабельну форму патології. Попередньо було застосовано в середньому 2 методи лікування при метастатичному чи неоперабельному раку. 84% пацієнтів із метастатичним колоректальним раком і 53% хворих з іншими солідними пухлинами отримували попередньо 2 і більше лінії терапії. Стан MSI-H- або dMMR-пухлини у більшості пацієнтів (n=135/149) було проспективно визначено з використанням локальних лабораторних тестів для полімеразної ланцюгової реакції (polymerase chain reaction — PCR) та імуногістохімії (immunohistochemistry — IHC) відповідно. У 47 пацієнтів діагностовано dMMR-асоційований рак, ідентифікований за допомогою IHC, у 60 — MSI-H-асоційований, ідентифікований за допомогою PCR, і у 42 — за допомогою обох тестів.

Протягом усіх 5 досліджень аналіз ефективності показав ЗЧВ 39,6%, частка пацієнтів з повною об’єктивною відповіддю становила 7,4%, а частковою — 32,2%. Під час збору даних середня тривалість відповіді ще не була досягнута (діапазон 1,6–22,7 міс). При цьому 78% пацієнтів, що відреагували на лікування, досягли відповіді через 6 міс терапії або більше.

У хворих на колоректальний рак (n=90) ЗЧВ становила 36% з тривалістю відповіді 1,6–22,7 міс. У пацієнтів з іншими солідними пухлинами (n=59), такими як: рак ендометрія, жовчного міхура, шлунка або гастроезофагеального переходу, підшлункової залози, тонкого кишечнику, грудної залози, передміхурової залози, сечового міхура, стравоходу, а також саркома, рак щитоподібної залози, ретроперитонеальна аденокарцинома, дрібноклітинний рак легені та рак нирки, — ЗЧВ становила 46%, а тривалість реакції — 1,9–22,1 міс.

Профіль безпеки, який відмічено у пацієнтів з пухлинами MSI-H або dMMR, відповідав раніше зареєстрованим даним безпеки. Для препарату KEYTRUDA® найбільш поширеними побічними ефектами (про що повідом­лялося принаймні у 20% пацієнтів) були втома, свербіж, діарея, знижений апетит, висип, підвищена температура тіла, кашель, задишка, біль у м’язах, запор та нудота.

Існує обмежений досвід застосування KEYTRUDA® (пембролізумаб) у дітей. У дослідженні брали участь 40 хворих педіатричного профілю з прогресуючою меланомою, лімфомою або PD-L1-позитивними солідними пухлинами на пізній стадії, рецидивуючими чи тими, що важко піддаються лікуванню. Пацієнти отримували KEYTRUDA® 2 мг/кг кожні 3 тиж з медіаною 3 дози (діапазон 1–17 доз), причому 34 хворих (85%) застосовували KEYTRUDA® у кількості 2 доз та більше.

Концентрацію KEYTRUDA® у дітей можна було порівняти з показником у дорослих пацієнтів, що отримували препарат за тією самою схемою — 2 мг/кг кожні 3 тиж. Профіль безпеки у цих пацієнтів був подібним до того, який відзначали у дорослих, які отримували терапію препаратом KEYTRUDA®. Проявами токсичності, що виникали частіше (≥15% відмінності) у пацієнтів педіатричного профілю порівняно з дорослими віком до 65 років, були втома (45%), блювання (38%), біль у животі (28%), гіпертрансаміназемія (28%) і гіпонатріємія (18%).

Ефективність у дітей з MSI-H-асоційованим раком була екстрапольована з результатів у дорослої популяції з MSI-H-асоційованим онкологічним захворюванням. Безпеку та ефективність KEYTRUDA® у пацієнтів педіатричного профілю з MSI-H-асоційованим раком центральної нервової системи не встановлено.

За матеріалами www.fda.gov

ПРО ПРЕПАРАТ KEYTRUDA® (ПЕМБРОЛІЗУМАБ) 100 МГ, КОНЦЕНТРАТ ДЛЯ РОЗЧИНУ ДЛЯ ІНФУЗІЙ

KEYTRUDA® — анти-PD-1-імунотерапія, яка працює, підвищуючи здатність імунної системи виявляти і знищувати клітини пухлини. KEYTRUDA® — це гуманізоване моноклональне антитіло, яке блокує рецептор PD-1 на Т-лімфоциті, забезпечуючи подвійну блокаду взаємодії з лігандами PD-L1 та PD-L2, які експресуються клітиною пухлини, тим самим активізуючи Т-лімфоцити на протипухлинну активність.

Дослідження KEYTRUDA®, що проводяться в рамках найбільшої програми імунологічних онкологічних досліджень із більш ніж 500 клінічними випробуваннями, включають більше 30 ракових захворювань та широкий спектр параметрів лікування. Клінічна програма KEYTRUDA® намагається з’ясувати фактори, які передбачають можливість пацієнта отримувати максимальну користь від лікування з KEYTRUDA®, включаючи вивчення різних біомаркерів у широкому діапазоні пухлин.

Комментариев нет » Добавить свой
Оставить комментарий

ОШИБКА: Плагин «si-captcha.php» обнаружил, отсутствие поддержки GD image в PHP!

Свяжитесь с администратором вашего сервера или хостинга и выясните, почему не включена поддержка GD image в PHP.

Ошибка: Плагин «si-captcha.php» не может найти функцию «imagepng» в PHP!

Свяжитесь с администратором вашего сервера или хостинга и выясните, почему функция «imagepng» недоступна в PHP.