Номер Т. 10, № 1-2 (37-38) 2020

Роль неоад’ювантної та ад’ювантної хіміотерапії у лікуванні хворих на рак легені (огляд літератури)

Колеснік О.П., Шевченко А.І., Каджоян А.В., Кузьменко В.О., Кабаков А.О., Михайлов В.В.

Резюме. На сьогодні рак легені (РЛ) є лідером у структурі захворюваності та смертності від злоякісних новоутворень в усьому світі. Щороку у світі діагностують більш ніж 1,6 млн нових випадків захворювання на РЛ, а смертність від РЛ становить понад 1,2 млн людей. Прогнозується, що до 2035 р. смертність від РЛ сягне 3 млн осіб на рік. Лідером за захворюваністю є Центральна і Східна Європа (53,5 випадку на 100 тис. населення). У статті на підставі даних спеціалізованої наукової літератури проаналізовано сучасні підходи до неоад’ювантної (НАПХТ) та ад’ювантної поліхіміотерапії (АПХТ) при лікуванні хворих на недрібноклітинний РЛ. Проведення НАПХТ та АПХТ є важливим етапом лікування хворих на РЛ, оскільки дозволяє покращити загальну та безрецидивну виживаність пацієнтів. При проведенні НАПХТ вдається досягнути радикальної резекції R0 40,0% (пеметрексед/цисплатин), 29,0% (карбоплатин/паклітаксел) та 18,0% (цисплатин/вінбластин) відповідно. Профіль токсичності є невід’ємним компонентом у виборі схеми поліхіміотерапії. Краща переносимість схеми збільшує кількість проведених циклів хіміотерапії, що в свою чергу покращує показники виживаності та якості життя. Переносимість схеми цисплатин/віндезин становить 45,0–69,0%, карбоплатин/паклітаксел — 57% та пеметрексед/цисплатин — 81,0% відповідно.

Одержано 30.04.2018

Прийнято до друку 01.06.2018

На сьогодні рак легені (РЛ) є лідером у структурі захворюваності та смертності від злоякісних новоутворень в усьому світі. Щороку у світі діагностують більш ніж 1,6 млн нових випадків захворювання на РЛ, а смертність від РЛ становить понад 1,2 млн людей. Прогнозується, що до 2035 р. смертність від РЛ сягне 3 млн осіб на рік. Лідером за захворюваністю є Центральна і Східна Європа (53,5 випадку на 100 тис. населення) [1].

Згідно з даними Американської протиракової спільноти (American Cancer Society), 5-річна виживаність хворих на РЛ залежить від стадії захворювання. Так, при IA1 стадії недрібноклітинного раку легені (НДКРЛ) 5 років проживають 92,0% пацієнтів, IA2 — 83,0%, IA3 — 77,0%, при IIА стадії цей показник становить 60,0%, а при ІІB стадії — 53,0%. При III стадії спостерігається значне зниження загальної виживаності (ЗВ). Таким чином, при ІІІА стадії 5 років прожило 36,0% пацієнтів, ІІІB — 26,0%, IIIС — лише 13,0%. Низькими залишаються показники ЗВ при IV стадії РЛ (10,0% — IVА, <1,0% — при IVB стадії) [1].

Методами лікування РЛ є: хірургічний, хіміотерапія, променева, таргетна терапія та імунотерапія.

При НДКРЛ I–II стадії основним методом лікування є хірургічне втручання. Операцією вибору є лобектомія та пульмонектомія, залежно від розповсюдженості захворювання. Виконання атипової резекції можливе лише у хворих із супутньою патологією, що не дає змоги виконати операції більшого обсягу, та тільки після ретельного вивчення стану лімфатичних вузлів. Однак після хірургічного лікування у частини пацієнтів виникає прогресування захворювання. Так, 60,0% хворих з I–III стадіями НДКРЛ після хірургічного лікування мають рецидив онкологічної патології [2].

Саме тому проведення додаткового лікування є актуальним [3]. Застосування ад’ювантної (АПХТ) та неоад’ювантної поліхіміотерапії (НАПХТ) покращує ЗВ пацієнтів із НДКРЛ, яким проведено хірургічне лікування [4, 5].

На рис. 1–3 показано метааналіз досліджень ефективності НАПХТ у хворих на НДКРЛ [5]. Як видно з даних представлених рисунків, відмічається статистично значуще підвищення виживаності хворих, яким проведено додаткове передопераційне хіміотерапевтичне лікування.

Рис. 1. Результати метааналізу ефективності НАПХТ у хворих на РЛ [5]
Рис. 2. Виживаність пацієнтів залежно від проведення передопераційного лікування [5]
Рис. 3. Частота виникнення рецидиву захворювання у пацієнтів з РЛ з та без передопераційного лікування [5]

Згідно зі стандартами NCCN 2018 р. (рис. 4), НАПХТ слід призначати при II або IIIA (T3, N1) стадії захворювання. Найбільш ефективним такий вид лікування є у пацієнтів з N2 «позитивними» лімфатичними вузлами [6, 7]. За даними W. Song та співавторів (2010 р.), проведення НАПХТ дозволяє поліпшити резектабельність і виживаність пацієнтів із НДКРЛ [8].

Рис. 4. Схеми НАПХТ та АПХТ згідно з рекомендаціями NCCN 2018 р.

Однак невирішеним залишається питання вибору найефективніших схем НАПХТ. Наразі чіткої відповіді на це запитання немає.

Вважається, що одним із найважливіших показників ефективності НАПХТ є кількість об’єктивних відповідей пухлини. Так, G. Bepler та співавтори у своєму дослідженні, опублікованому у 2009 р., показали, що при терапії комбінацією пеметрексед/цисплатин об’єктивна відповідь пухлини на лікування відзначена у 35,0% хворих із I–III стадіями НДКРЛ, стабілізацію захворювання зафіксовано у 59,0% пацієнтів, прогресування — у 6,0% [9]. У схожому дослідженні V. Noronha та співавторів (2018 р.) при застосуванні пеметрекседу у монорежимі кількість об’єктивних відповідей (повна і часткова відповіді) становила при НАПХТ 36,4%, прогресування захворювання відзначалося у 12,5% пацієнтів. При цьому R0-резекцію вдалося виконати у 40,0% пацієнтів [7]. В аналогічному дослідженні D. De Candis та співавторів (2003 р.) при проведенні хіміотерапії у неоад’ювантному режимі за схемою карбоплатин/паклітаксел визначили, що радикальну операцію вдалося виконати у 29,0% пацієнтів [10]. За даними D. Johnson та співавторів (1991 р.), при використанні схеми цисплатин/вінбластин операція була виконана у 18,0% хворих, причому R0-резекція досягнута у 10,0% прооперованих [11].

Важливим є вплив НАПХТ на виживаність пацієнтів на ранніх стадіях НДКРЛ (IВ, IIА стадії). Безрецидивна виживаність (БРВ) хворих на НДКЛР II стадії після проведення НАПХТ пеметрекседом з подальшим хірургічним лікуванням становила 38 міс (95,0% CI 28,1–47,9 міс) і при IIIA стадії 21,0 міс (95,0% CI 13,7–28,3 міс). Дворічна БРВ сягала 70,5 і 45,9% відповідно [3].

В аналогічному дослідженні G. Bepler і співавторів (2009 р.) однорічна ЗВ пацієнтів, які отримали лікування пеметрекседом з подальшим хірургічним втручанням, становила 84,6%, дворічна — 71,0%, БРВ відповідно — 67,5 і 51,3% [9]. При використанні схеми карбоплатин/­паклітаксел медіана виживаності сягала 15,0 міс, одно- і дворічна виживаність становила 51,0 і 22,0% відповідно [10]. У дослідженні M. Davidov та співавторів (2011 р.) при використанні схеми гемцитабін/цисплатин у неоад’ювантному режимі однорічна виживаність досягала 74,4%, однак прогресування захворювання при використанні цієї схеми відмічено у 30,0% пацієнтів [12].

У дослідженні [7] V. Noronha та співавторів (2018 р.) вивчали ефективність НАПХТ при використанні схеми пеметрексед/цисплатин порівняно з відсутністю лікування у хворих на РЛ з N2-позитивним статусом. Медіана БРВ становила 15,0 міс у пацієнтів, які отримували НАПХТ, проти 8,0 міс у пацієнтів, які не одержували терапії. Медіана ЗВ: 25,0 проти 12,0 міс (рис. 5) [7].

Рис. 5. Ефективність НАПХТ у хворих з N2 позитивним НДКРЛ [7]

Невід’ємною частиною лікування пацієнтів із НДКРЛ є проведення післяопераційної хіміотерапії. АПХТ доцільна навіть на ранніх стадіях РЛ, що доведено у багатьох рандомізованих дослідженнях [13–15]. Так, в дослідженні JBR.10, в якому брали участь 482 пацієнти, проводили АПХТ за схемою цисплатин/вінорельбін. Встановлено абсолютну перевагу ЗВ та БРВ пацієнтів після АПХТ порівняно з хворими, які не отримували додаткового післяопераційного лікування. Так, ЗВ пацієнтів у групі АПХТ становила 69,0%, тоді як у пацієнтів без АПХТ 5-річна ЗВ сягала 54,0%. Медіана ЗВ — 94,0 міс проти 73,0 міс (р=0,01) відповідно. У схожому багатоцентровому дослідженні CALGB9633, в яке залучено 344 пацієнти з НДКРЛ ІВ стадії, хворим проводилася АПХТ за схемою карбоплатин/паклітаксел. У пацієнтів відмічалося статистично значуще покращення 4-річної ЗВ (71,0% проти 59,0%) при проведенні АПХТ [15].

Отримані дані свідчать про високу ефективність та задовільну переносимість цього АПХТ у пацієнтів з НДКРЛ.

Незважаючи на поліпшення виживаності, що спостерігається після проведення НАПХТ та АПХТ, не можна ігнорувати і токсичність такого виду лікування. Згідно з аналізом LACE щонайменше 33,0% хворих не проходять необхідну кількість курсів НАПХТ та АПХТ в зв’язку з токсичністю III і IV ступеня, яка виникає у 66,0% пацієнтів. У деяких дослідженнях частота гематологічних небажаних явищ сягала позначки 85,0%.

Доведено, що ефективність НАПХТ та АПХТ залежить від кількості курсів проведеного лікування, що в свою чергу корелює з токсичністю лікування.

Як видно із таблиці, при використанні схеми пеметрексед/цисплатин у дослідженні NCT00349089 «TREAT» (2013 р.) процент небажаних явищ становив 10,0%. Так, за даними G. Bepler та спів­авторів (2009 р.), НАПХТ з використанням пеметрекседу вдалося в повному обсязі провести у 81,0% пацієнтів [9]. При використанні інших схем хіміотерапії, як показано у таблиці, процент небажаних явищ становив від 17,5 до 73,0%.

Таблиця. Характеристика режимів хіміотерапії
Дослідження Рік публікації Загальна кількість пацієнтів Стадія захворювання Режим хіміотерапії Кількість циклів Нейтропенія III/IV ступеня, % ЗВ
ALPI 2003 1209 I, II, IIIA Цисплатин/віндезин 3 28,0 p=0,589
IALT 2004 1867 I, II, III Цисплатин 3/4 17,5 p<0,03
BLT 2004 381 I, II, III Цисплатин 3 40,0 p=0,90
JBR 10 2005 482 IB, II Цисплатин/вінорельбін 4 73,0 p=0,04
ANTA 2006 840 IB, II, IIIA Цисплатин/вінорельбін 4 85,0 p=0,017
CALG8 9633 2008 344 IB Карбоплатин/паклітаксел 4 35,0 p=0,12
NCT00349089 (TREAT) 2013 132 IB, IIA, IIB і T3N1 Пеметрексед/цисплатин 4 10,0 p<0,001

Водночас при застосуванні пеметрекседу відмічається досить низька токсичність. Найбільш частими негативними проявами поліхіміотерапії є нейтропенія — 63,4% (13,4% III–IV ступеня), слабкість — 43,9%, нудота/блювання — 57,3%, підвищення рівня трансаміназ — 22,0% [3].

ВИСНОВКИ

1. Проведення НАПХТ та АПХТ є важливим етапом лікування хворих на РЛ, що дозволяє поліпшити ЗВ та БРВ пацієнтів із НДКРЛ.

2. При проведенні НАПХТ за різними схемами вдається досягнути радикальної резекції R0 40,0% (пеметрексед/­цисплатин), 29,0% (карбоплатин/паклітаксел) та 18,0% (цисплатин/вінбластин) відповідно.

3. Профіль токсичності є невід’ємним компонентом у виборі схеми поліхіміотерапії. Краща переносимість лікування збільшує кількість проведених циклів хіміотерапії, що в свою чергу покращує показники виживаності та якості життя. Переносимість схеми цисплатин/віндезин становила від 45,0 до 69,0%, при схемі карбоплатин/паклітаксел — 57,0% та пеметрексед/цисплатин — 81,0% відповідно.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

1. Fedorenko Z.P., Mykhailovych Yu.I., Gulak L.O. et al. (2015) Rak v Ukraini, 2015–2016 [Cancer in Ukraine, 2015–2016]. Biuleten Natsionalnoho kantser-reiestru Ukrainy, 18 [in Ukrainian].

2. Mountain C.F. (1997) Revisions in the International System for Staging Lung Cancer. Chest, 111: 1710–1717.

3. Zhang L., Wei Ou, Qianwen L. et al. (2014) Pemetrexed plus carboplatin as adjuvant chemotherapy in patients with curative resected non-squamous non-small cell lung cancer. Thoracic Cancer, 5: 50–56.

4. Pignon J., Tribodet H., Scagliotti G. et al. (2008) Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J. Clin. Oncol., 26: 3552–3559.

5. NSCLC Meta-analysis Collaborative Group (2014) Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual participant data. Lancet, 383 (9928):1561–1571.

6. Vansteenkiste J., De Ruysscher D., Eberhardt W. et al. (2013) Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol., 24 (6): 89–98.

7. Noronha V., Zanwar S., Joshi A. et al. (2018) Original article practice patterns and outcomes for pemetrexed plus platinum doublet as neoadjuvant chemotherapy in adenocarcinomas of lung: looking beyond the usual paradigm. Clin. Oncol., 30: 23–29.

8. Song W., Zhou N., Wang W. et al. (2010) Survival benefit of neoadjuvant chemotherapy in non-small cell lung cancer: an updatedmeta-analysis of 13 randomized control trials. J. Thorac. Oncol., 5: 510–516.

9. Bepler G., Sommers K., Cantor A. (2008) Clinical efficacy and predictive molecular markers of neoadjuvant gemcitabine and pemetrexed in resectable non-small-cell lung cancer. J. Thorac Oncol., 3(10): 1112–1118.

10. De Candis D., Stani S., Bidoli P. et al. (2003) Induction chemotherapy with carboplatin/paclitaxel followed by surgery or standard radiotherapy and concurrent daily low-dose cisplatin for locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J. Clin. Oncol., 26(3): 265–269.

11. Johnson D., Strupp J., Greco F. et al. (1991) Neoadjuvant cisplatin plus vinblastine chemotherapy in locally advanced non-small cell lung cancer. Cancer, 68(6): 1216–1220.

12. Davidov M., Polotzky B., Marenich A. et al. (2011) Gemcitabine combined with cisplatin as neoadjuvant chemotherapy in stage IB-IIIA non-small cell lung cancer. Anticancer Drugs, 22(6): 569–575.

13. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group (1995) BMJ, 311(7010): 899–909.

14. Winton T., Livingston R., Johnson D. et al. (2005) Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med., 352(25): 2589–2597.

15. Strauss G., Wang X., Maddaus M. et al. (2011) Adjuvant chemotherapy (AC) in stage IB non-small cell lung cancer (NSCLC): Long-term follow-up of Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633. J. Clin. Oncol., 29(15): 7015–7015.

Роль неоадъювантной и адъювантной химиотерапии в лечении больных раком легкого (обзор литературы)

А.П. Колесник, А.И. Шевченко, А.В. Каджоян, В.А. Кузьменко, А.О. Кабаков, В.В. Михайлов

Запорожский государственный медицинский университет

Резюме. На сегодня рак легкого (РЛ) является лидером в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований во всем мире. Ежегодно в мире диагностируют более 1,6 млн новых случаев заболевания РЛ, а смертность от РЛ составляет более 1,2 млн человек. Прогнозируется, что к 2035 г. смертность от РЛ достигнет 3 млн человек в год. Лидером по заболеваемости является Центральная и Восточная Европа (53,5 случая на 100 тыс. населения). В статье на основании данных специализированной научной литературы проанализированы современные подходы к неоадъювантной (НАПХТ) и адъювантной полихимиотерапии (АПХТ) в лечении больных немелкоклеточным РЛ. Проведение НАПХТ и АПХТ является важным этапом лечения больных РЛ, так как позволяет улучшить общую и безрецидивную выживаемость пациентов. При проведении НАПХТ удается достичь радикальной резекции R0 40,0% (пеметрексед/цисплатин), 29,0% (карбоплатин/паклитаксел) и 18,0% (цисплатин/винбластин) соответственно. Профиль токсичности является неотъемлемым компонентом при выборе схемы полихимио­терапии. Лучшая переносимость схемы увеличивает количество проведенных циклов химиотерапии, что в свою очередь улучшает показатели выживаемости и качества жизни. Переносимость схемы цисплатин/виндезин составляла 45,0–69,0%, при схеме карбоплатин/паклитаксел — 57% и пеметрексед/цисплатин — 81,0% соответственно.

немелкоклеточный рак легкого; нео­адъювантная химиотерапия; адъювантная химиотерапия.

Адреса:
Колеснік Олексій Петрович
69091, Запоріжжя, вул. Нижньодніпровська, 4/238
Запорізький державний медичний університет
Тел.: (097) 315-31-78
Факс: (0612) 96-34-96
E-mail: oleksiikolesnik@gmail.com

Correspondence:
Kolesnik Oleksiy
4/238 Nyzhnodniprovska str., Zaporizhzhia 69091
Zaporizhzhia State Medical University
Tel.: (097) 315-31-78
Fax: (0612) 96-34-96
E-mail: oleksiikolesnik@gmail.com

Коментарів немає » Додати свій
Leave a comment