Непереносимість лікування, обумовлена токсичним впливом хіміопрепаратів, у пацієнтів з резектабельним раком шлунка, які отримували периопераційну хіміотерапію в режимах FLOT та XELOX: рандомізоване дослідження в умовах поточної клінічної практики (PECORINO)

Одержано 10.07.2022
Прийнято до друку 20.07.2022

DOI: 10.32471/clinicaloncology.2663-466X.45-1.28909

Вступ

Рак шлунка залишається однією з основних причин смертності внаслідок онкопатології. За даними GLOBOCAN Cancer Network, захворюваність на рак шлунка в Україні у 2020 р. становила 5,6–8,2 серед жінок та ≥16,4 серед чоловіків на 100 тис. населення [1]. За даними Канцер-реєстру України, у 2018 р. на обліку з цією онкопатологією перебувало 26 536 пацієнтів [2]. Захворюваність на рак шлунка неухильно знижується в усьому світі протягом останніх 50 років. Цій тенденції передували успішне зниження поширеності інфекції H. pylori і, ймовірно, зміни в способах зберігання їжі, такі як зменшення маринування овочів і копчення та обробки м’яса. Зниження захворюваності також було обумовлене більшою доступністю свіжих фруктів і овочів [3]. Однак віддалені результати лікування навіть за умови впливу вищевказаних факторів та після застосування комбінованої терапії залишаються незадовільними.

На сьогодні основним методом лікування при резектабельному раку шлунка є хірургічне втручання [4, 5]. Однак лише операція не дозволяє досягти оптимальних результатів терапії, тому необхідно поєднувати хірургічне лікування з хіміотерапією або променевою терапією. Периопераційна хіміотерапія є методом вибору в рекомендаціях Національної загальної онкологічної мережі (National Comprehensive Cancer Network — NCCN) та Європейського товариства клінічної онкології (European Society for Medical Oncology — ESMO). Схему лікування необхідно обирати з урахуванням функціонального стану хворого, супутніх захворювань і профілю токсичності хіміотерапії [4, 5]. Тому важливим є баланс між ефективністю та побічними ефектами. Її проводять із застосуванням досить токсичних сполук, які часто не дозволяють завершити призначений курс лікування.

Пацієнтам з резектабельним раком шлунка ≥IB стадії рекомендовані як дво-, так і трикомпонентні схеми хіміотерапії, і наразі немає доказів, які б свідчили про суттєву різницю в ефективності між ними.

Дослідження MAGIC стало доказовою базою для призначення периопераційної хіміотерапії пацієнтам з резектабельним місцево-поширеним раком шлунка, оскільки такий підхід підвищує 5-річну виживаність до 40% [6]. Однак лише 91% хворих, які брали участь у цьому дослідженні, завершили неоад’ювантну хіміотерапію за схемою ECF/ECX, та лише 37% пацієнтів отримали 3 курси ад’ювантної хіміотерапії.

В іншому рандомізованому проспективному дослідженні TOPGEAR, у якому вивчали використання периопераційної хіміотерапії ECF та передопераційної хіміопроменевої терапії, не всі пацієнти завершили повний курс лікування у двох когортах [7]. Частка хворих, які отримали два запланованих цикли передопераційної ECF, становила 98% у групі, яка отримувала хіміопроменеву терапію, та 93% у групі, які отримувала лише хіміотерапію (3 цикли). При цьому частка пацієнтів, які отримали не менше 80% від запланованого обсягу лікування, становила 98% у групі хіміопроменевої терапії та 92% у групі хіміотерапії. Серед хворих, які перенесли операцію, 53% пацієнтів у групі хіміопроменевої терапії та 65% у групі хіміотерапії завершили післяопераційний протокол ECF.

Дослідження ST03 також продемонструвало, що хіміотерапія за схемою ECX має виражені побічні ефекти [8]. 472 (89%) із 529 пацієнтів, які були рандомізовані в групу хіміотерапії, отримали всі три передопераційні цикли. 457 (86%) із 533 у групі хіміотерапії отримали хірургічне лікування. Лише 215 пацієнтів у групі хіміотерапії отримали всі три післяопераційні цикли хіміотерапії.

За даними іншого дослідження, у більшої кількості хворих, які отримували лікування за схемою FOLFOX, відмічали метастатичне ураження лімфатичних вузлів (67,8%) після неоад’ювантної хіміотерапії на відміну від тих, хто отримував EOX (57,7%) [9]. У групах FOLFOX і EOX зафіксовано 4 (4,6%) і 3 (11,5%) випадки повної регресії пухлини відповідно. Натомість усі пацієнти отримали приблизно 4 курси неоад’ювантної хіміотерапії без вказівок щодо зниження дози та графіка відстрочки. Тому це дослідження не може вважатися якісним.

Дослідження NEO-CLASSIC було проведено з метою підтвердження ефективності та безпеки схеми XELOX у периопераційному режимі [10]. Токсичність 3–4-го ступеня зареєстровано у 8,5% пацієнтів. Основними видами токсичності були нейтропенія та лейкопенія, а про смертельні випадки, пов’язані з токсичністю, не повідомлялося. 62% пацієнтів завершили протокол лікування.

Якщо більш уважно проаналізувати рекомендації NCCN, то можна виявити, що основою для застосування цієї схеми в периопераційному режимі стало дослідження, проведене в Південній Кореї [11]. У випробуванні дослідники порівнювали XELOX зі схемою SOX. XELOX продемонструвала аналогічний профіль токсичності та такий самий час до прогресування захворювання, як і SOX [10]. Середня кількість циклів для групи XELOX становила 8 (діапазон 1–28 циклів). Зниження дози та відстрочку лікування зафіксовано у 33 (51,6%) пацієнтів, а у 41 (64,1%) особи лікування було відкладено більше ніж на 7 днів.

За даними рандомізованого дослідження CLASSIC, у якому XELOX використовували як ад’ювантний метод після радикальної операції, 3-річна безрецидивна виживаність становила 74% порівняно з пацієнтами, яким було проведено лише хірургічне втручання (59%) [11]. Що стосується хіміотерапії, то 346 (67%) осіб, рандомізованих у групу хіміотерапії, отримали 8 циклів згідно з протоколом. 167 пацієнтам було проведено редукцію дози капецитабіну, 147 — зупинка циклу, 369 осіб потребували відстрочення проведення хіміотерапії, а для 163 було проведено редукцію дози оксаліплатину.

У дослідженні ІІ фази FLOT-AIO порівнювали схеми хіміо­терапії FLOT (4 передопераційні та 4 післяопераційні цикли) та комбінацію епірубіцину, цисплатину та фторурацилу [12]. Відповідно до дизайну дослідження було залучено 300 пацієнтів з раком шлунка або стравохідно-шлункового переходу. Схема FLOT асоціювалася з більшою кількістю випадків повної патогістологічної відповіді на хіміотерапію (16 і 8% відповідно). 91% пацієнтів у групі ECF та 90% пацієнтів з групи FLOT завершили протокол лікування в повному обсязі. З різних причин 63% хворих групи ECF та 54% групи FLOT не завершили лікування. Токсичність хіміотерапії спричинила припинення лікування у 13% пацієнтів у групі ECF і 10% у групі FLOT. Токсичність 3–4-го ступеня розвинулася у 16% пацієнтів у групі ECF і до 7% учасників групи FLOT, при цьому нейтропенія та інфекційні ускладнення частіше виникали в групі, що отримувала FLOT (9 проти 18% і 39 проти 51% відповідно). Кількість летальних випадків внаслідок ускладнень не відрізнялася і становила менше 1% в обох групах. Крім того, прогресування захворювання, смерть або втрата ефективності призвели до припинення хіміотерапії у 21% пацієнтів групи ECF і 13% учасників групи FLOT. Найпоширенішими ускладненнями, за даними дослідження, були нейтропенія — 52 (38%) із 137 пацієнтів у групі ECF/ECX порівняно з 67 (52%) із 128 пацієнтів у групі FLOT, лейкопенія — 28 (20%) проти 36 (28%), нудота — 23 (17%) проти 12 (9%), інфекційні ускладнення — 16 (12%) проти 15 (12%), нудота та блювання — 13 (10%) проти 4 (3%).

Режим хіміотерапії S-1, який широко використовується в країнах Азії, також показав виражені побічні ефекти, які іноді роблять продовження хіміотерапії неможливим. Дослідження POST включало 153 пацієнти, яких було рандомізовано для отримання ад’ювантної хіміотерапії S-1 + доцетаксел (DS) або S-1 + цисплатин (SP) [13]. Середня кількість циклів лікування в кожній групі становила 8. Кількість пацієнтів, яким не вдалося завершити повні вісім цик­лів хіміотерапії, становила 24 (32,0%) у групі DS та 26 (33,3%) у групі SP. Припинення лікування зафіксовано для 24 пацієнтів у групі DS та 26 осіб з групи SP. Основною причиною припинення лікування була загальна токсичність — у 12 (50,0%) пацієнтів у групі DS та 13 (50,0%) у групі SP.

Інше дослідження KDOG1001, проведене в Японії, включало пацієнтів, які отримували хіміотерапію DCS з наступною операцією та лімфодисекцією D2 [14]. Хіміотерапію S-1 було призначено на термін 1 рік після операції. 32 (80%) із 40 хворих розпочали післяопераційну хіміотерапію згідно з протоколом. З 32 пацієнтів лише 25 (78,1%) завершили післяопераційну хіміотерапію S-1 протягом 1 року. Загалом лише 62,5% (25/40) хворих отримали лікування за протоколом (DCS в якості неоад’ювантної терапії, хірургічне лікування та післяопераційна хіміотерапія S1).

Основними причинами цього дослідження є:

• відсутність будь-яких рандомізованих клінічних досліджень для визначення периопераційного режиму лікування пацієнтів з раком шлунка серед населення України;
• необхідність визначення рівнів ускладнень та відхилень від протоколу лікування;
• значна популярність схеми XELOX, щодо якої немає доказових підстав для застосування, та режим FLOT, який за вищої токсичності може призвести до зниження дози та парадоксального погіршення якості лікування та прогнозу.

Мета дослідження

Метою дослідження є визначення, чи всі пацієнти, які отримують хіміотерапію за схемою XELOX, завершать протокол лікування порівняно з особами, які отримують хіміотерапію за схемою FLOT. У хворих, які отримують схему хіміотерапії FLOT, відмічають нижчий рівень комплаєнсу порівняно з пацієнтами, які отримують лікування за схемою XELOX.

Первинна кінцева точка: частка пацієнтів, які завершили протокол лікування за периопераційними схемами FLOT і XELOX.

Вторинні кінцеві точки: рівні патогістологічної регресії пухлини, профіль токсичності хіміотерапевтичних схем, частота хірургічних ускладнень, загальна виживаність і безрецидивна виживаність, та медіана загальної виживаності.

Матеріали та методи

Це проспективне рандомізоване дослідження II фази, метою якого є дослідження переносимості периопераційної хіміотерапії за схемами XELOX та FLOT.

Пацієнти, які відповідають критеріям включення, будуть включені в дослідження після ознайомлення та підписання інформованої згоди. Рандомізація проводитиметься у співвідношенні 1:1 з розподілом хворих в одну з двох груп дослідження. Пацієнти, які будуть рандомізовані до першої (контрольної) групи, отримуватимуть периопераційне лікування за схемою XELOX. Хворі, що ввійдуть до другої (досліджуваної) групи, отримуватимуть пери­операційну хіміотерапію за схемою FLOT.

Оцінка патоморфологічної відповіді проводитиметься за критеріями Беккера [15]. Усіх пацієнтів буде залучено до 5-річного періоду спостереження після завершення лікування.

Алгоритм реєстрації та включення пацієнтів у дослідження. Облік хворих проводять лікарі. Вони пояснюють пацієнтам мету та шлях проведення клінічного дослідження. Інформована згода підтверджується підписом. Після її підписання кожному пацієнту буде присвоєно унікальний номер, який буде внесено до паперової форми та продубльовано в електронній базі. Паперова форма та електронна база повністю дублюють одна одну. Електронна та паперова форми будуть заповнені дослідником, щойно пацієнт підпише інформовану згоду на участь у дослідженні. Електронна форма створюється на базі даних REDCap [16].

Рандомізація. Процес рандомізації буде виконуватися модулем Randomization програмного забезпечення REDCap [16]. Модуль рандомізує пацієнта в одну з двох груп (група FLOT і група XELOX). Далі пацієнти отримають 4 цикли хіміотерапії до операції та 4 цикли після операції.

Критерії включення:

• cT1b–cT4b (крім інвазії загальної печінкової артерії, власної печінкової артерії, черевного стовбура, проксимальної частини селезінкової артерії);
• cN0–cN3;
• М0;
• вік: 18–80 років;
• стать: чоловіки та жінки;
• оцінка за Шкалою функціонального стану Східної об’єднаної онкологічної групи (Eastern Cooperative Oncology Group — ECOG): 0–1;
• гістологічний тип пухлини: папілярна аденокарцинома; тубулярна аденокарцинома — високодиференційована або помірно диференційована; аденокарцинома низького ступеня злоякісності; муцинозна аденокарцинома; плоскоклітинна аденокарцинома; залозистий плоскоклітинний рак;
• ступінь диференціації: G0–G4;
• локалізація пухлини: кардіо-езофагеальний перехід (Siwert 2, 3), кардіальний відділ шлунка, тіло шлунка, антральний відділ шлунка, пілоричний відділ шлунка;
• поширення пухлини: стравохід, діафрагма, печінка, підшлункова залоза, селезінка, передня черевна стінка, тонкий і товстий кишечник, дистальна селезінкова артерія, селезінка);
• відсутність раку в анамнезі за останні 5 років;
• відсутність попередньої хіміотерапії, операції або променевої терапії з приводу онкологічного захворювання;
• відсутність клінічно вагомої супутньої патології.

Критерії виключення:

• М1 (віддалені метастази);
• ECOG: 2–4;
• вік: понад 80 і до 18 років;
• наявність клінічно значущої супутньої патології;
• відмова пацієнта від участі в дослідженні.

Аналіз. Планується модифікований аналіз первинної точки. Він забезпечує вивчення даних лише тих пацієнтів, у яких пухлину буде видалено під час операції, за винятком осіб, у яких операцію не буде виконано через прогресування або у зв’язку з іншими факторами (наприклад серцево-судинні події на початку операції). Різниця в кількості пацієнтів, які добре переносять режим хіміотерапії, буде перевірятися за допомогою однобічного критерію Пірсона, для значень менше 5 — за допомогою точного критерію Фішера. Для аналізу кореляції між частотою гістопатологічної відповіді та безрецидивною виживаністю буде використано логістичну регресію.

Для аналізу ускладнень, пов’язаних з лікуванням, буде використано однофакторний аналіз для кожного клінічного фактора та його зв’язку з розвитком основних типів ускладнень. Безперервні дані аналізуватимуться за допомогою непарного t-критерію. Порівняння токсичного профілю між двома групами буде виконано з використанням двостороннього критерію згоди Пірсона, зі значеннями менше 5 — точного критерію Фішера. Багатоваріантний аналіз для визначення кореляції між клінічними змінними та ускладненнями буде виконано за допомогою моделі логістичної регресії. Якість життя буде проаналізовано за допомогою методу ANOVA.

Виживаність без прогресії та загальна виживаність як вторинні кінцеві точки розраховуватимуться від дати рандомізації до появи клінічних або рентгенологічних ознак рецидиву або смерті, залежно від того, що станеться раніше. Для аналізу буде використано процедуру Каплана — Мейєра.

Патоморфологічний протокол. Гістологічне дослідження проводиться згідно з адаптованим патогістологічним протоколом College of American Pathologists: Gastric Cancer v4.0.0.0 2017 [17]. Схеми хіміотерапії не є засліпленими при визначенні pCR. Маркування груп лімфатичних вузлів не є обов’язковим у цьому дослідженні.

Діагностична лапароскопія. Діагностична лапароскопія є обов’язковим етапом перед рандомізацією. Вона проводиться для оцінки наявності пухлинної інвазії та карциноматозу очеревини. Під час процедури виконується біопсія парієтальної очеревини та великого сальника для виключення віддалених метастазів. Також виконується перитонеальний лаваж для виключення cyt+ статусу.

Периопераційна хіміотерапія. У цьому дослідженні використовуються схеми хіміотерапії FLOT і XELOX. Схема FLOT включає доцетаксел 50 мг/м2 у 1-й день, оксаліплатин 85 мг/м2 у 1-й день, лейковорин 200 мг/м2 у 1-й день та безперервну інфузію фторура­цилу 2600 мг/м2 у 1-й та на 2-й день циклу протягом 24 год; цикл повторюється кожні 14 днів. Схема XELOX включає оксаліплатин 130 мг/м2 у 1-й день і капецитабін 1000 мг/м2 2 рази на добу у 1–14-й дні; цикл повторюється кожен 21 день. Пацієнти отримують 4 передопераційні цикли та 4 післяопераційні цикли.

Передопераційний огляд. Пацієнти із супутніми захворюваннями лікуються відповідно до національних або локальних рекомендацій перед початком терапії. Перед початком хіміотерапії та операцією хворим необхідно пройти консультації відповідних суміжних спеціалістів. Перед проведенням передопераційної хіміотерапії у пацієнта має бути гістологічно підтверджено рак шлунка, слід виконати комп’ютерну томографію органів грудної клітки, черевної порожнини та малого таза з внутрішньовенним контрастуванням і гастроскопію.

Хірургія. Хірургічне втручання проводиться під загальним наркозом з додаванням спінальної або епідуральної аналгезії. Реєструють дату операції, час її початку та закінчення, крововтрату, переливання крові. Інтраопераційні дані, основні етапи та тип операції реєструють в операційних записах та в електронній формі (eCRF). У разі мультивісцеральних резекцій обсяг і деталі резекцій інших органів документуються.

Контроль якості хірургічного втручання

До і після видалення препарату обов’язковою є фотофіксація операційного поля. Фіксуються такі етапи:

• шлунок з пухлиною до початку мобілізації шлунка;
• операційне поле після видалення шлунка та лімфовузлів;
• видалений шлунок у поздовжньому розрізі; видалені лімфатичні вузли.

Післяопераційний догляд. Післяопераційне лікування проводиться відповідно до локальних клінічних рекомендацій. Основні параметри післяопераційного періоду реєструються в eCRF пацієн­та: дата надходження та дата виписки (якщо виписка відкладається з соціальних причин — документується дата, коли пацієнт був придатний до виписки за станом здоров’я), день видалення дренажу з черевної порожнини, початок прийому рідини, рухова активність хворого, переливання крові. Хірургічні ускладнен­ня реєструють за класифікацією Клав’єна — Діндо. Лікування ускладнень проводиться відповідно до локальних рекомендацій. Дані про початок, тривалість і усунення ускладнень документують у eCFR.

Спостереження. Спостереження після завершення лікування включає комп’ютерну томографію органів грудної клітки та черевної порожнини, ендоскопію верхніх відділів шлунково-кишкового тракту через 4; 8 та 12 міс у перший рік після завершення лікування, 2 рази на 2-й рік після завершення лікування, потім щорічно протягом 5-річного періоду спостереження. Реєструються ускладнення, додаткове лікування та рецидиви. Рецидив реєструють у разі виявлення як місцевого рецидиву, так і віддалених метастазів під час обстеження (ендоскопія верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, комп’ютерна томографія, магнітно-резонансна томографія). Якість життя буде оцінено за допомогою валідованих опитувальників EORTC QLQ-C30 та EORTC QLQ-C25. Пацієнти, які відмовляються від хірургічного втручання після рандомізації, або хворі, які отримують лікування, відмінне від групи рандомізації, будуть проаналізовані в групах первинної рандомізації. Особам, які відмовляються від лікування, пропонується подальше спостереження та збір даних без проведення терапії.

Результати

Результати випробування продемонструють частку пацієнтів, які можуть завершити лікування згідно з протоколом без будь-яких відхилень у реальних умовах, його вплив на частоту патологічної регресії, загальну виживаність та виживаність без прогресування такої групи хворих.

Обговорення

Незважаючи на використання нових протоколів і значне покращення показників безрецидивної та загальної виживаності пацієнтів з раком шлунка, периопераційна хіміотерапія залишається лікуванням з високим рівнем токсичності і впливає на переносимість лікування і дотримання протоколу [6, 8, 12].

Відбір пацієнтів, стадія захворювання, периопераційна терапія та хірургічна техніка мали великий вплив на лікування хворих на рак шлунка. Крім того, мультимодальні протоколи терапії стали доступними для використання в різних країнах. З моменту публікації досліджень MAGIC, CLASSIC, FLOT-4 і NEO-CLASSIC ці протоколи широко застосовувалися в клінічній практиці в усьому світі та були включені в національні та міжнародні рекомендації з лікування пацієнтів з місцево-поширеною аденокарциномою шлунка [6, 10, 12, 18, 19]. Однак різні режими хіміотерапії демонструють значний рівень побічних ефектів, що призводить до порушення толерантності до такого лікування та дотримання протоколу.

У цьому дослідженні порівнюються два режими периопераційної хіміотерапії — XELOX і FLOT. Схема XELOX є поширеним протоколом лікування хворих на рак шлунка в Україні у зв’язку з відносно комфортним шляхом введення. У нашій країні не проводили жодних клінічних досліджень щодо вивчення будь-якої схеми хіміотерапії при лікуванні пацієнтів з раком шлунка.

Режим FLOT добре відомий європейським лікарям після публікації остаточних результатів клінічного дослідження FLOT-4 [12]. Схема FLOT дає можливість досягти більшої кількості R0-резекцій і кращого контролю віддалених результатів. Однак він демонструє вищий рівень побічних ефектів і нижчий комплаєнс протоколу порівняно зі схемою XELOX.

Висновки

Дослідження PECORINO — це проспективне рандомізоване клінічне дослідження, спрямоване на оцінку непереносимості хіміотерапії, пов’язаної з побічними ефектами, у пацієнтів з резектабельним раком шлунка, які отримують периопераційні схеми XELOX і FLOT. Існує гіпотеза, що у більшої кількості хворих, які отримують післяопераційну хіміотерапію XELOX, відмічають тенденцію до завершення повного протоколу лікування порівняно з пацієнтами, які отримують терапію за схемою FLOT.

Список використаної літератури

• 1. World Health Organization (2020). Stomach — GLOBOCAN 2020. Retrieved from https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/7-Stomach-fact-sheet.pdf.
• 2. Федоренко, З. П., Гулак, Л. О., Михайлович, Ю. Й., Горох, Є. Л., Рижов, А. Ю., Сумкіна, О. В., & Куценко, Л. Б. (2021). Рак в Україні, 2019–2020. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби. Бюлетень Національного канцер-реєстру України, 22,101.
• 4. Balakrishnan, M., George, R., Sharma, A., & Graham, D. Y. (2017). Changing Trends in Stomach Cancer Throughout the World. Current Gastroenterology, 19(8), 36. doi: 10.1007/s11894-017-0575-8.
• 5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (2021). Gastric Cancer. Retrieved from https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/gastric.pdf.
• 7. Smyth, E. C., Verheij, M., Allum, W., Cunningham, D., Cervantes, A., & Arnold, D. (2016). Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology, 27(suppl 5), v38–v49. doi: 10.1093/annonc/mdw350.
• 10. Cunningham, D., Allum, W. H., Stenning, S. P., Thompson, J. N., Van de Velde, C. J., Nicolson, M., … Chua, Y. J . (2006). Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. The New England Journal of Medicine, 355(1), 11–20. doi: 10.1056/NEJMoa055531.
• 15. Leong, T., Smithers, B. M., Haustermans, K., Michael, M., Gebski, V., Miller, D., … Wong, R. (2017). TOPGEAR: A Randomized, Phase III Trial of Perioperative ECF Chemotherapy with or Without Preoperative Chemoradiation for Resectable Gastric Cancer: Interim Results from an International, Intergroup Trial of the AGITG, TROG, EORTC and CCTG. Annals of Surgical Oncology, 24(8), 2252–2258. doi: 10.1245/s10434-017-5830-6.
• 19. Cunningham, D., Stenning, S. P., Smyth, E. C., Okines, A. F., Allum, W. H., Rowley, S. … Langley, R. E. (2017). Peri-operative chemotherapy with or without bevacizumab in operable oesophagogastric adenocarcinoma (UK Medical Research Council ST03): primary analysis results of a multicentre, open-label, randomised phase 2–3 trial. The Lancet Oncology, 18(3), 357–370. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30043-8.
• 24. Chen, W., Shen, J., Pan, T., Hu, W., Jiang, Z., Yuan, X., & Wang, L. (2014). FOLFOX versus EOX as a neoadjuvant chemotherapy regimen for patients with advanced gastric cancer. Experimental and Therapeutic Medicine, 7(2), 461–467. doi: 10.3892/etm.2013.1449.
• 26. Yu, Y., Fang, Y., Shen, Z., Wang, Y., Yan, M., Cao, H., … Liu, T. (2019). Oxaliplatin plus Capecitabine in the Perioperative Treatment of Locally Advanced Gastric Adenocarcinoma in Combination with D2 Gastrectomy: NEO-CLASSIC Study. Oncologist, 24(10), 1311-e989. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0416.
• 28. Kim, G. M., Jeung, H. C., Rha, S. Y., Kim, H. S., Jung, I., Nam, B. H, … Chung, H. C. (2012). A randomized phase II trial of S-1-oxaliplatin versus capecitabine-oxaliplatin in advanced gastric cancer. European Journal of Cancer, 48(4), 518–526. doi: 10.1016/j.ejca.2011.12.017.
• 32. Al-Batran, S. E., Hofheinz, R. D., Pauligk, C., Kopp, H. G., Haag, G. M., Luley, K. B., … Tannapfel, A. (2016). Histopathological regression after neoadjuvant docetaxel, oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin versus epirubicin, cisplatin, and fluorouracil or capecitabine in patients with resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4-AIO): results from the phase 2 part of a multicentre, open-label, randomised phase 2/3 trial. The Lancet Oncology, 17(12), 1697–1708. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30531-9.
• 35. Lee, C. K., Jung, M., Kim, H. S., Jung, I., Shin, D. B., Kang, S. Y., … Rha, S. Y. (2019). S-1 Based Doublet as an Adjuvant Chemotherapy for Curatively Resected Stage III Gastric Cancer: Results from the Randomized Phase III POST Trial. Cancer Research & Treatment, 51(1), 1–11. doi: 10.4143/crt.2018.028.
• 39. Hosoda, K., Azuma, M., Katada, C., Moriya, H., Mieno, H., Ishido, K., … Yamashita, K. (2019). A phase II study of neoadjuvant chemotherapy with docetaxel, cisplatin, and S-1, followed by gastrectomy with D2 lymph node dissection for high-risk advanced gastric cancer: results of the KDOG1001 trial. Journal of gastric cancer, 22(3), 598–606. doi: 10.1007/s10120-018-0884-0.
• 42. Thies, S., & Langer, R. (2013). Tumor regression grading of gastrointestinal carcinomas after neoadjuvant treatment. Frontiers in Oncology, 3, 262. doi: 10.3389/fonc.2013.00262.
• 43. REDCap (Research Electronic Data Capture). August 2004. Retrieved from https://projectredcap.org/.
• 44. Cancer Protocol Templates (2017). Retrieved from https://www.cap.org/ protocols-and-guidelines/cancer-reporting-tools/cancer-protocol-templates.
• 45. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). (2017). (Version 5.0). U.S. Department of health and human services. Retrieved from https://ctep.cancer.gov/ protocoldevelopment/ electronic_applications/docs/ ctcae_v5_quick_reference_5x7.pdf.
• 46. Bang, Y. J., Kim, Y. W., Yang, H. K., Chung, H. C., Park, Y. K., Lee, K. H., … Noh, S. H. (2012). Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): a phase 3 open-label, randomised controlled trial. The Lancet, 379(9813), 315–321. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61873-4.

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code