Вплив терапії множинної мієломи на відновлення функціонального стану нирок

Одержано 8.08.2025
Підписано до друку 21.08.2025

DOI: 10.32471/clinicaloncology.2663-466X.34821

ВСТУП

ММ є злоякісним плазмоклітинним захворюванням, що характеризується проліферацією аномальних плазматичних клітин у кістковому мозку та виробленням моноклонального білка [1].

Ниркова дисфункція (НД) є одним із найпоширеніших та клінічно значущих ускладнень / проявів ММ, що виникає у близько 20–50% пацієнтів на момент діагностики ММ, а в деяких випадках може бути першим клінічним проявом захворювання [2]. Наявність НД значно погіршує прогноз захворювання, підвищує ризик розвитку інфекційних ускладнень, серцево-судинних подій та смертності, а також є одним з найважливіших предикторів виживаності [3, 4].

Протягом останнього десятиліття відбулися значні успіхи в лікуванні ММ, пов’язані з впровадженням нових класів препаратів, таких як імуномодулювальні препарати, інгібітори протеасом, моноклональні антитіла та біспецифічні антитіла [5–8]. Ці терапевтичні стратегії дозволили значно підвищити показники відповіді на лікування, тривалості виживаності без прогресування та загальної виживаності у пацієнтів з ММ. Однак, незважаючи на ці досягнення, питання впливу сучасної протимієломної терапії на відновлення функціо­нального стану нирок залишається предметом активних досліджень та дискусій.

Традиційні маркери ниркової функції, такі як рівень креатиніну в сироватці крові та швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ), є надійними показниками, але вони відображають переважно стан клубочкового апарату нирок [9]. При ММ основним механізмом ураження нирок, що призводить до гострого ниркового пошкодження та хронічної хвороби нирок (ХХН), є так звана мієломна нирка, або каст-нефропатія, яка характеризується відкладенням моноклональних легких ланцюгів у просвіті ниркових канальців, що призводить до їх обструкції, запалення та тубулоінтерстиціального ураження [10, 11].

Так, ШКФ, що є показником клубочкової фільтрації, може не повною мірою відображати ступінь тубулярного ураження, що є критичним при ММ [12].

У цьому контексті біомаркер раннього ураження ниркових канальців, такий як ліпокалін, асоційований з желатиназою нейтрофілів (NGAL), набуває все більшого значення [13, 14].

NGAL є білком гострої фази, що експресується та сек­ретується нирковими тубулярними клітинами у відповідь на ішемічне або токсичне пошкодження [15, 16]. Його рівень швидко зростає в плазмі крові та сечі вже через 2–4 год після ураження, значно раніше, ніж зміни рівня креатиніну, що робить його надзвичайно чутливим індикатором ураження нирок та предиктором прогресування НД [17, 18].

Тому визначення рівня NGAL може надати цінну інформацію про відновлення тубулярної функції та ефективність лікування при ММ.

МЕТА ДОСЛІДЖЕННЯ

Дослідити функціональний стан нирок у пацієнтів із вперше діагностованою ММ та порівняти з хворими, які отримали лікування.

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ дослідження

Дослідження проведено відповідно до Гельсінської дек­ларації, Конвенції про захист прав людини та біомедицини, законодавства України та схвалено Етичним комітетом наукових досліджень Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького: протокол від 23 січня 2023 р. № 1. Усі пацієнти підписали форму інформованої згоди перед початком дослідження.

У дослідження залучено 95 пацієнтів з ММ, які перебували на лікуванні в ДУ «Інститут патології крові та трансфузійної медицини НАМН України». Хворих розподілили на 2 групи: 1-ша група — пацієнти із вперше діагностованою ММ (n=27) та 2-га група — хворі, які отримали лікування ММ з досягненням часткової чи повної відповіді (n=68).

Усім пацієнтам проводили ретельний збір анамнезу захворювання та життя, загально-клінічні обстеження та лабораторні дослідження: загальний аналіз крові, біохімічний аналіз крові, електрофорез білків крові, визначали співвідношення альбумін / креатинін (САК) в сечі. Гематологічне і біохімічне дослідження крові та коагулограми проводили загальноприйнятими методами.

Рівень NGAL та FGF-23 у сироватці крові визначали методом імуноферментного аналізу (ІФА) з використанням комерційного набору реагентів Human Lipocalin-2 та Human FGF-23 ELISA Kit виробництва FineTest^® (Китай). Референтні показники для сироватки крові здорових осіб становили NGAL: 29–184 нг/мл; FGF-23: 0–25 пг/мл.

Для оцінки функціонального стану нирок розраховували ШКФ за допомогою онлайн-калькулятора, використовуючи формулу CKD-EPI (формула модифікована у 2021 р.), згідно з рекомендаціями KDIGO 2024 р. [19].

Статистичну обробку даних здійснювали з використанням мови програмування R (версія 4.5.1) та середовища RStudio. Для перевірки нормальності розподілу кількісних показників використовували критерій Шапіро — Вілка. Величини з нормальним розподілом представлені як середнє арифметичне ± стандартне відхилення (M ± SD), а величини, розподіл яких суттєво відрізнявся від нормального, — як медіана та інтерквартильний розмах (25%; 75% перцентилі). Якісні показники представлені у вигляді абсолютних показників та відсотків (%), для яких розраховували 95% довірчі інтервали (ДІ) за точним методом Клопера — Пірсона.

Для порівняння 2 незалежних груп за кількісними показниками використовували t-тест Стьюдента (для нормального розподілу) або U-тест Манна — Уїтні (для ненормального розподілу). Порівняння груп за якісними показниками проводили за допомогою точного критерію Фішера. Рівень достовірності приймали при р <0,05.

РЕЗУЛЬТАТИ

Загалом обстежено 95 пацієнтів віком 57,2 (48,0; 66,4) року. Під час аналізу ми брали до уваги гематологічні показники та маркери НД.

Як представлено в табл. 1, у хворих, які отримали лікування згідно з протоколом, з досягненням часткової чи повної відповіді достовірно нижча частота виявлення таких симптомів, як біль у кістках, зменшення маси тіла, задишка і загальна слабкість. Проте відмічаємо достовірно вищу частоту нейропатії та інфекцій, що є побічними діями препаратів, які входять до схеми лікування. Найчастіше нейропатія є наслідком застосування бортезомібу у схемі лікування ММ, а інфекції, зокрема активація Herpes Zoster, — наслідок імуносупресивного впливу хімієпрепаратів.

Далі проводили порівняння лабораторних показників (табл. 2). У пацієнтів після лікування у гемограмі фіксували підвищення рівня гемоглобіну та еритроцитів, зниження швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), кількість лейкоцитів та тромбоцитів достовірно не відрізнялась. Це свідчить про успішну корекцію анемії, яка є частим ускладненням мієломи, та зниження запальної активності. Достовірно вища сатурація кисню в крові у 2-й групі, ймовірно, є результатом підвищення рівня гемоглобіну.

Достовірно нижчий рівень ключового маркера ММ, М-протеїну та β₂-мікроглобуліну, вміст якого корелює з пухлинною масою, свідчить про успішне пригнічення пухлинних клітин. Завдяки зниженню М-протеїну у 2-й групі рівень загального білка є нижчим, тоді як вміст альбуміну є достовірно вищим.

Стосовно показників, що відображають ниркову функцію, то сироваткова концентрація креатиніну достовірно нижча у 2-й групі порівняно з 1-ю групою, що, своєю чергою, зумовлює вищу ШКФ. Хоча медіана САК незначно відрізняється, статистично значуща різниця та вужчий діапазон показників у 2-й групі вказують на стабілізацію та зменшення вираженості ураження нирок.

Окрім традиційних показників для оцінки функції нирок, проводили визначення рівня NGAL, який вважається одним з найбільш чутливих та ранніх індикаторів ураження нирок. Крім того, його рівень може відображати загальне пухлинне навантаження та активність хвороби. Тож, провівши порівняння між досліджуваними групами, ми виявили, що у хворих 1-ї групи він становив 197,72 (173,23; 221,21) пг/мл, тоді як у пацієнтів 2-ї групи — 178,33 (145,71; 210,95) пг/мл, p=0,0025 (рис. 1).

Ще одним маркером активності, прогресування та прогнозування відповіді на лікування та індикатором ураження нирок при ММ є FGF-23. Незважаючи на відсутність достовірної різниці (p=0,12) між концентрацією FGF-23 у групах, ми виявили очевидну тенденцію: рівень FGF-23 у 1-й групі становив 79,69 (49,18; 301,95) пг/мл і зафіксований у діапазоні від 2 до 10 ВМН (верхня межа норми) для цього показника, тоді як у пацієнтів, які отримали лікування, — 55,89 (40,25; 114,20) пг/мл і встановлений у діапазоні 1,5–2,5 ВМН (рис. 2).

Лабораторні дані чітко свідчать про ефективність проведеного лікування у пацієнтів з 2-ї групи. Відмічається значне зменшення пухлинної маси (зниження М-протеїну та β₂-мікроглобуліну), корекція анемії, зменшення вираженості системного запалення та, що дуже важливо, покращення й відновлення функції нирок.

ОБГОВОРЕННЯ

Отримані нами дані свідчать, що сучасна протимієломна терапія ефективно коригує пухлинне навантаження, що підтверджується зниженням рівнів М-протеїну й β₂-мікроглобуліну та сприяє значному поліпшенню ниркової функції. Ключовим результатом є не лише підвищення розрахункової ШКФ, а й достовірне зниження сироваткового рівня NGAL у пацієнтів після лікування. Отже, терапевтичний ефект поширюється не тільки на клубочковий апарат, але й на відновлення функції ниркових канальців, що є патогенетичною основою мієломної нефропатії.

Наші результати узгоджуються з дослідженням A. Gaspari та співавт. (2020), в яких зазначено, що швидке зниження концентрації вільних легких ланцюгів на тлі терапії інгібіторами протеасом є ключовим фактором ренального відновлення [20]. Важливо, що наше дослідження доповнює ці дані, використовуючи NGAL як чутливий індикатор саме тубулярного здоров’я. Робота Y. He та співавт. (2021) також підтвердила, що рівень NGAL є динамічним біомаркером, що корелює зі ступенем ниркового пошкодження при ММ і знижується у відповідь на ефективне лікування, випереджаючи зміни креатиніну [21].

Цікавою є тенденція до зниження FGF-23, хоча вона і не досягла статистичної значущості. Це може бути пов’язано з багатофакторним впливом на його метаболізм, що не обмежується лише нирковою функцією. Дослідження S. Lipari та спів­авт. (2022) вказують на складний зв’язок FGF-23 з кістковим метаболізмом та запаленням при ММ, що може пояснювати менш чітку динаміку порівняно з NGAL [22].

Так, застосування NGAL поєднано з традиційними маркерами дозволяє отримати більш повну картину відновлення нирок, підкреслюючи важливість моніторингу тубулярної функції у пацієнтів з ММ.

ВИСНОВКИ

1. Сучасна протимієломна терапія призводить до ефективної гематологічної відповіді у хворих на ММ, що підтверджується достовірним зниженням пухлинних маркерів (М-протеїну, β₂-мікроглобуліну) та супроводжується корекцією анемічного синдрому.

2. Успішне лікування ММ асоціюється зі значним покращенням функціонального стану нирок, що відображається у статистично значущому зниженні сироваткового креатиніну та підвищенні розрахункової ШКФ у пацієнтів, які досягли терапевтичної відповіді.

3. NGAL є чутливим індикатором тубулярного ураження при ММ. Його сироваткова концентрація є достовірно нижчою — 178,33(145,71;210,95) пг/мл проти 197,72 (173,23; 221,21) пг/мл (p=0,0025) у пацієнтів після проведеного лікування, що свідчить про відновлення не лише клубочкової, а й канальцевої функції нирок.

4. Зафіксовано тенденцію до зниження рівня FGF-23 у групі пацієнтів після лікування, однак різниця не досягла статистичної значущості (p=0,12). Це може вказувати на більш складні механізми регуляції FGF-23 при ММ, що потребує подальшого вивчення.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

1. Albagoush, S. A., Shumway, C., & Azevedo, A. M. (2023). Multiple Myeloma. In StatPearls. StatPearls Publishing.

2. Dimopoulos, M. A., Terpos, E., Chanan-Khan, A., Leung, N., Ludwig, H., Jagannath, S., … San Miguel, J. (2010). Renal impairment in patients with multiple myeloma: a consensus statement on behalf of the International Myeloma Working Group. Journal of Clinical Oncology, 28(33), 4976–4984. doi.org/10.1200/JCO.2010.30.8791.

3. Yadav, P., Cook, M., & Cockwell, P. (2016). Current Trends of Renal Impairment in Multiple Myeloma. Kidney Diseases (Basel), 1(4), 241–257. doi.org/10.1159/000442511.

4. Zhang, Y., Pan, J., Kang, H., Peng, S., Tung, T. H., & Shen, B. (2024). Prognosis of concurrent renal impairment at diagnosis of multiple myeloma: a systematic review. Annals of Medicine, 56(1), 2380301. doi.org/10.1080/07853890.2024.2380301.

5. Rajkumar, S. V. (2020). Multiple myeloma: 2020 update on diagnosis, risk-stratification and management. American Journal of Hematology, 95(5), 548–567. doi.org/10.1002/ajh.25791.

6. Dimopoulos, M., Quach, H., Mateos, M. V., Landgren, O., Leleu, X., Siegel, D., … Usmani, S. Z. (2020). Carfilzomib, dexamethasone, and daratumumab versus carfilzomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CANDOR): results from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. The Lancet, 396(10245), 186–197. doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30734-0.

7. Gay, F., Mina, R., & Maisnar, V. (2021). Carfilzomib with or without dexamethasone for newly diagnosed multiple myeloma: a phase 2 study. The Lancet Oncology, 22(8), 1076–1087.

8. Mateos, M. V., Ailawadhi, S., Costa, L. J., Beksac, M., Cavo, M., Dytfeld, D., … Gay, F. (2023). Global disparities in patients with multiple myeloma: a rapid evidence assessment. Blood Cancer Journal, 13, 109. doi.org/10.1038/s41408-023-00877-9.

9. Stevens, L. A., & Levey, A. S. (2009). Measured GFR as a confirmatory test for estimated GFR. Journal of the American Society of Nephrology, 20(11), 2305–2313. doi.org/10.1681/ASN.2009020171.

10. Leung, N., & Rajkumar, S. V. (2023). Multiple myeloma with acute light chain cast nephropathy. Blood Cancer Journal, 13(1), 46. doi.org/10.1038/s41408-023-00806-w.

11. Rüsing, L. Z., Kozakowski, N., Jeryczynski, G., Vospernik, L., Riedl, J., Reiter, T., … Krauth, M. T. (2024). Renal outcome in multiple myeloma patients with cast nephropathy: a retrospective analysis of potential predictive values on clinical and renal outcome. Hematology, 29(1), 2311600. doi.org/10.1080/16078454.2024.2311600.

12. Levey, A. S., Stevens, L. A., Schmid, C. H., Zhang, Y. L., Castro, A. F., 3^rd, Feldman, H. I., & Coresh, J. (2009). A new equation to estimate glomerular filtration rate. Annals of Internal Medicine, 150(9), 604–612. doi.org/10.7326/0003-4819-150-9-200905050-00006.

13. Woziwodzka, K., Vesole, D. H., Małyszko, J., Batko, K., Jurczyszyn, A., Koc-Żórawska, E., … Krzanowska, K. (2020). New Markers of Renal Failure in Multiple Myeloma and Monoclonal Gammopathies. Journal of Clinical Medicine, 9(6), 1652. doi.org/10.3390/jcm9061652.

14. Woziwodzka, K., Małyszko, J., Koc-Żórawska, E., Żórawski, M., Dumnicka, P., Jurczyszyn, A., … Krzanowska, K. (2021). Renal Impairment Detectors: IGFBP-7 and NGAL as Tubular Injury Markers in Multiple Myeloma Patients. Medicina (Kaunas), 57(12), 1348. doi.org/10.3390/medicina57121348.

15. Ostermann, M., Legrand, M., Meersch, M., Prowle, J., Siew, E., Zarbock, A., … Schetz, M. (2024). Biomarkers in acute kidney injury. Annals of Intensive Care, 14, 145. doi.org/10.1186/s13613-024-01360-9.

16. Patel, M. L., Shyam, R., Chaudhary, A., Sachan, R., & Ali, W. (2023). Urinary Neutrophil Gelatinase-associated Lipocalin as a Diagnostic and Prognostic Marker for Acute Kidney Injury in Hospitalized Cirrhotic Patients: A Study from North Indian Population. Indian Journal of Critical Care Medicine, 27(8), 545–551. doi.org/10.5005/jp-journals-10071-24497.

17. Xu, S. Q., Wang, H. W., & Wang, X. (2018). Diagnostic and prognostic value of urinary NGAL in acute kidney injury: a meta-analysis. Journal of Nephrology, 31(5), 683–693.

18. Ghodrati, S., Mirrajei, S. M., Parsamanesh, N., Kamali, K., Esmaeilzadeh, A., & Pezeshgi, A. (2023). Study of plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin as an early marker of acute kidney injury following contrast agents. Journal of Renal Injury Prevention, 12(3), e32110. doi.org/10.34172/jrip.2023.32110.

19. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. (2024). KDIGO 2024 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney International, 105(4), S117–S314. doi.org/10.1016/j.kint.2023.10.018.

20. Gaspari, A., Cosmai, L., & Gallieni, M. (2020). Renal recovery in multiple myeloma: an update on the role of novel therapies. Journal of Nephrology, 33(2), 253–262.

21. He, Y., Liu, W., Chen, Y., & Zhang, B. (2021). Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL) as a Biomarker for Early Prediction of Acute Kidney Injury in Patients with Multiple Myeloma. Medical Science Monitor, 27, e931234.

22. Lipari, S., Bergesio, F., & Anghilieri, M. (2022). The Complex Role of FGF23 in Multiple Myeloma: Beyond Mineral Metabolism. International Journal of Molecular Sciences, 23(15), 8564.

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code