Номер Т. 9, № 1 (33) 2019

Роль поліморфізму генів глутатіон-S-трансфераз у прогнозуванні ускладнень хіміотерапії

Сивак Л.А., Лялькін С.А., Храновська Н.М., Філоненко Е.С., Алексик О.М., Губарева Г.О., Свергун Н.М., Майданевич Н.М., Кліманов М.Ю., Аскольський А.В.

Більшість хворих на злоякісні пухлини грудної залози потребують призначення хіміотерапії на різних етапах лікування. Досить часто ускладнення, які розвиваються внаслідок хіміотерапії, значно погіршують ефективність лікування, скорочують тривалість та знижують якість життя пацієнтів. Дослід­ження поліморфізму генів глутатіон-S-трансфераз у пацієнтів, що отримують хіміотерапію, є перспективним молекулярно-генетичним діагностичним критерієм для виявлення пацієнтів групи високого ризику розвитку ускладнень лікування, оцінки індивідуального ризику при проведенні цілеспрямованих профілактичних заходів для зниження токсичності хіміотерапії.

 Роль поліморфізму генів глутатіон S трансфераз у прогнозуванні ускладнень хіміотерапії

У розвинутих країнах в структурі онкологічної захворюваності серед жінок злоякісні пухлини грудної залози (ЗПГЗ) займають головне місце (20–25% усіх випадків раку). За даними ВООЗ, у світі від ЗПГЗ щорічно помирає 590 тис. жінок. За даними Національного канцер-реєстру України, щорічний приріст цієї онкопатології перевищує 2%. Так, в Україні в 2009 р. зареєстровано 15 401 випадок цього захворювання. Серед причин смерті жінок питома вага ЗПГЗ найбільша, вона становить 20% [1].

Серед методів спеціальної медичної допомоги хворим на ЗПГЗ тільки хірургічне лікування становить 11,8%. Більшість хворих на ЗПГЗ отримують комбіноване лікування, яке включає проведення хіміотерапії (ХТ) після операції (ад’ювантна ХТ), а при наявності метастатичного ураження лімфатичних вузлів або несприятливих прогностичних факторів (розмір первинної пухлини понад 2 см, молодий вік, рецептор-негативні та низько диференційовані пухлини) − і до неї (неоад’ювантна ХТ). При метастатичному процесі показано проведення паліативної ХТ [2].

Одним із найбільш поширених кла­сів хіміопрепаратів для лікування ЗПГЗ є антрацикліни [2−4]. Використання антрацикліновмістних схем поліхіміотерапії порівняно зі схемою CMF дозволяє знизити ризик рецидивів на 12%, ризик смерті – на 11% та підвищити 5-річну безрецидивну виживаність на 3,2%, 5-річну загальну виживаність – на 2,7% [3].

У той же час доксорубіцин має куму­лятивну кардіотоксичність, його сумарна доза не повинна перевищувати 550 мг/м2. Крім того, хіміотерапевтичне лікування хворих на ЗПГЗ може викликати мієлотоксичність, шлунково-кишкові ускладнення (зниження апетиту, діарея, закреп, нудота, блювання, стоматит, гастрит, коліт), в деяких випадках − головний біль, запаморочення, периферичну нейропатію, лихоманку тощо [4].

Ускладнення ХТ значно погіршують ефективність лікування хворих на ЗПГЗ, оскільки потребують зниження дози протипухлинного препарату або подовження інтервалів між циклами ХТ, що погіршує результати лікування та якість життя пацієнток.

Тому однією з основних тенденцій сучасної ХТ стала розробка індивідуального підходу до підбору цитостатичних препаратів, спрямованого на підвищення ефективності та обмеження токсичності лікування. Традиційні прогностичні фактори не дозволяють прогнозувати, які препарати будуть ефективними у даного хворого, їх вибір має емпіричний характер, внаслідок чого може поступово развинутися полірезистентність пухлини до лікування, а хворий зазнає побічної дії хіміопрепаратів, вираженість якої постійно збільшуватиметься. При цьому індивідуальна переносимість лікування варіює в широких межах.

За даними літератури, приблизно у 95% пацієнтів відмічено індивідуальні відмінності в ефективності та токсичності цитостатичних препаратів, що може бути генетично обумовленим [5].

Відомо, що розвитку різних патологічних станів організму сприяють не тільки фактори навколишнього середовища, але й індивідуальні спадкові особливості організму, які визначають різну чутливість та реакцію людини на вплив одних і тих самих факторів середовища [6, 7]. Відомо, що однією з груп генів, що асоціюються з розвитком різних захворювань, є гени ферментів детоксикації ксенобіотиків [7−9]. Багатофункціональна суперродина глутатіон-S-трансфераз (GST) (ферментів ІІ фази детоксикації ксенобіотиків) відіграє суттєву роль у забезпеченні захисту клітин від вільних радикалів, регуляції процесів перекисного окиснення ліпідів, алкілуванні білків, метаболізмі великої групи ксенобіотиків, у тому числі хіміотерапевтичних препаратів [10−12].

Гени GST характеризуються вираженим природним поліморфізмом, зумовленим відмінностями в послідовності нуклеотидів. Нині найбільш вивченим є поліморфізм генів GSTT1 та GSTM1, при якому відповідні білки не утворюються. Поліморфізм інших генів (GSTA1, GSTP1 тощо) представлений, головним чином, однонуклеотидними замінами. Приблизно половина осіб європеоїдної раси − гомозиготи за делецією гена GSTM1, близько 15% − за делецією гена GSTT1.

Однією з характерних особливостей ферментів GSTM1 та GSTT1 є міжіндивідуальна внутрішньопопуляційна варіабельність, зумовлена генетичним поліморфізмом, що визначає розподіл хворих на групи, які різняться за швидкістю детоксикації ксенобіотиків та ендогенних субстратів. За даними літератури, виявлено генний поліморфізм GSTM1 і GSTT1, що характеризується протяжною деле­цією ділянки гена (близько 20 kb), в результаті чого порушується синтез молекули ферменту [13−14].

За результатами багатьох досліджень, поліморфізм GST, зокрема гомозиготних делецій (нуль-алель) GSTM1 та GSTT1, є однією з причин підвищеної чутливості до шкідливої дії факторів навколишнього середовища та розвитку різних захворювань. Встановлена асоціація поліморфізму генів, які беруть участь у метаболізмі генотоксичних агентів, з ризиком розвит­ку онкологічних захворювань, ураження легеневої системи та порушень у системі «мати — плацента — плід» [15−23].

Визначення наявності нуль-алелей GSTM1 та GSTT1 у пацієнтів, що отримують ХТ, може стати допоміжним молекулярно-генетичним діагностичним критерієм при виявленні пацієнтів групи високого ризику розвитку ускладнень лікування, оцінці індивідуального ризику та проведенні цілеспрямованих профілактичних заходів, пов’язаних зі шкідливим впливом ХТ.

Стосовно гена GSTP1 описано два поширених види поліморфізму: Ile105Val (заміна ізолейцину на валін в 105-му положенні) та Ala114Val (заміна аланіну на валін в 114-му положенні). Алель GSTP1105Val достатньо поширений: він є майже у 50% осіб європеоїдної раси, причому 10−15% становлять гомозиготи; алель GSTP1114Val виявляють не так часто. Поліморфізм гена GSTPA1 – 69C/T складається із заміни цитозину на тимін у промоторі, в результаті чого знижується рівень експресії гена та утворюється менша кількість білка, проте його структура не змінюється. За рахунок цих поліморфізмів детоксикаційна здатність GST суттєво знижується у деяких хворих, що може підвищити чутливість до ХТ та при цьому погіршити її переносимість [24].

Серед GST ізофермент P1 найбільш активний в нормальних та пухлинних тканинах, тому поліморфізм гена GSTP1 здатен помітно змінювати сумарну активність цієї ферментної системи.

Однак кінцевий ефект активності ферментної системи залежить від варіанту амінокислотної заміни, яка може призводити до зниження активності ферменту відносно одних субстратів та її підвищення стосовно інших. В експерименті in vitro показано, що за наявності алеля GSTP1105Val Escherichia colli менш чутлива до дії цисплатину та карбоплатину, ніж за наявності алеля GSTP1105Ile. При використанні алкілуючих засобів результати були протилежними [25].

За наявності алеля GSTP1105Val поліпшувалися результати ХТ з використанням алкілуючих засобів у хворих на ЗПГЗ, в той же час він був пов’язаний зі зменшенням тривалості життя у пацієнтів з раком стравоходу та яєчника, які отримували схеми ХТ з цисплатином [26, 27].

Окрім того, у носіїв алеля GSTP 1105Val відмічали зниження ризику нейро- та ототоксичності на фоні схем ХТ з цисплатином та оксаліплатином [28, 29]. Вказані результати узгоджуються з експериментальними даними стосовно підвищеної здатності ферменту, що кодується алелем GSTP1105Val, до інактивації цисплатину [25]. Однак в низці робіт наголошується, що за наявності алеля GSTP1105Val встановлено підвищену чутливість до оксаліплатину та подовження тривалості життя хворих на рак товстої кишки [30].

Таким чином, вивчення поліморфізму генів GST є актуальною проблемою сьогодення для визначення молекулярно-генетичних факторів прогнозу токсичності хіміотерапевтичного лікування хворих на ЗПГЗ. Подальші дослідження необхідні для розробки індивідуального підходу до призначення ХТ, що має на меті підвищити ефективність лікування, подовжити термін та якість життя пацієнтів.

ЛІТЕРАТУРА

  • 1. Рак в Україні, 2008–2009. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби (2010) Бюл. Національного канцер-реєстру України, № 11: 50–51.
  • 2. Онкология: Клинические рекомендации (2008) Под ред. В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. М., ГЭОТАР-Медиа: 269–314.
  • 3. Иванова Ф.Г. (2009) Изучение эффективности и токсичности стандартной схемы химиотерапии при раке молочной железы. Сиб. онкол. журн., № 5 (35): 54–57.
  • 4. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний (2005) Под ред. Н.И. Переводчиковой. 2-е изд., доп. М., Практ. медицина: 254–271.
  • 5. Evans W.E. (2003) Pharmacogenomics − drug disposition, drug targets, and side effects. N. Engl. J. Med., Vol. 348: 538−548.
  • 6. Спицын В.А., Макаров С.В., Пай Г.В. и др. (2006) Полиморфизм в генах человека, ассоциирующихся с биотрансформацией ксенобиотиков. Вестник ВОГиС, т. 10, № 1: 97−105.
  • 7. Board P.G. (1981) Biochemical genetics of glutathione-S-transferase in man. Am. J. Hum. Genet., Vol. 33: 36−43.
  • 8. Eaton David L. (1999) Concise review of the glutathione S-transferases and their significance to toxicology. Toxicological sciences, Vol. 49: 156−164.
  • 9. Mannervik B., Awasthi Y.C., Board P.G. et al. (1992) Nomenclature for human glutathione transferases. Biochem J., Vol. 282, 1: 305−306.
  • 10. Кулинский В.И. (1999) Обезвреживание ксенобиотиков. Сиб. онкол. журн., № 1: 8−12.
  • 11. Гавалов С.М., Рябова О.А., Вавилин В.А. и др. (2000) Ассоциация полиморфизма генов ферментов биотрансформации и детоксикации ксенобиотиков с особенностями бронхиальной астмы у детей. Аллергология, № 3: 4−20.
  • 12. Куценко С.А. (2002) Основы токсикологии. Метаболизм ксенобиотиков. СПб.: 492 с.
  • 13. Сметюк О.О., Чеснокова М.М., Бажора Ю.І. (2009) Вікові особливості поліморфізму генів глутатіон-s-трансфераз М1 і Т1 у мешканців Одеської області. Досягнення біології та медицини, № 2(14): 65−67.
  • 14. Ross V.L., Board P.G., Webb G.C. (1993) Chromosomal Mapping of the Human Mu Class Glutathione S-Transferases to 1p13. Genomics, Vol. 18, 1: 87−91.
  • 15. Вавилин В.А., Макарова С.И., Ляхович В.В. и др. (2002) Ассоциация полиморфных генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с предрасположенностью к бронхиальной астме у детей с наследственной отягощенностью и без таковой. Генетика, т. 38, № 4: 539−545.
  • 16. Фетисова И.Н. (2006) Полиморфизм генов глутатион-S-трансфераз в семьях с первичным бесплодием. Медицинская генетика, т. 5, № 11(53): 31−34.
  • 17. Ляхович В.В., Вавилин В.А., Макарова С.И. (2000) Роль ферментов биотрансформации ксенобиотиков в предрасположенности к бронхиальной астме и формировании особенностей ее клинического фенотипа. Вестник РАМН, № 12: 36−41.
  • 18. Gertig D.M., Stampfer M., Haiman C. et al. (2004) Glutathione S-transferase GSTM1 and GSTT1 polymorphisms and colorectal cancer risk: a prospective study. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., Vol. 7, 11: 1001−1005.
  • 19. Engel, L.S. Taioli E., Pfeiffer R. et al. (2002) Pooled analysis and meta-analysis of glutathione S-transferase M1 and bladder cancer. A HuGE review. Am. J. Epidemiol., Vol. 156: 95−109.
  • 20. Garte S., Gaspari L., Alexandrie A.K. et al. (2001) Metabolic gene polymorphism frequencies in control populations. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., Vol. 10: 1239−1248.
  • 21. Cotton S.C., Sharp L., Little J. et al. (2000) Glutathione-S-Transferase Polymorphisms and Colorectal Cancer: A Huge Review. Am. J. Epidemiol., Vol. 151, № 1: 7−32.
  • 22. Thomas A. Lallas, Sarah K. McClain et al. (2000) The Glutathione S-Transferase M1 Genotype in Ovarian Cancer. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., Vol. 9: 587−590.
  • 23. Zhong S., Howie A.F., Ketterer B. et al. (1991) Glutathione S-transferase mulocus: use of genotyping and phenotyping assays to assess association with lung cancer susceptibility. Carcinogenesis, Vol. 12: 1533−1537.
  • 24. McIlwain C.C., Townsend D.M., Tew K.D. (2006) Glutathione S-transferase polymorphisms: cancer incidence and therapy. Oncogene, Vol. 25: 1639−1648.
  • 25. Ishimoto T.M., Ali-Osman F. (2002) Allelic variants of the human glutathione S-transferase P1 gene confer differential cytoprotection against anticancer agents in E. coli. Pharmacogenetics, Vol. 12: 543−553.
  • 26. Howells R.E., Dhar K.K., Hoban P.R. et al. (2004) Association between glutathione-S-transferase GSTP1 genotypes, GSTP1 over-expression, and outcome in epithelial ovarian cancer. Int. J. Gynecol. Cancer, Vol. 14: 242−250.
  • 27. Lee J.M., Wu T.M., Lee Y.C. et al. (2005) Association of GSTP1 Polymorphism and Survival for Esophageal Cancer. Clin. Cancer Res., Vol. 11: 4749−4753.
  • 28. Lecomte T., Landi B., Beaune P. et al. (2006) Glutat­hione S-Transferase P1 polymorphism (Ile105Val) predicts cumulative neuropathy in patients receiving oxaliplatin-based chemotherapy. Clin. Cancer Res., Vol. 12: 3050−3056.
  • 29. Oldenburg J., Kraggerud S.M., Cvancarova  M. et al. (2007) Cisplatin-induced long-term hearing impairment is associated with specific glutathione S-transferase genotypes in testicular cancer survivors. J. Clin. Oncol., Vol. 25: 708−714.
  • 30. Ruzzo A., Graziano F., Loupakis F. et al. (2007) Pharmacogenetic profiling in patients with advanced colorectal cancer treated with firstline FOLFOX4 chemotherapy. J. Clin. Oncol., Vol. 25: 1247−1254.

Роль полиморфизма генов глутатион-S-трансфераз в прогнозировании осложнений химиотерапии

И.А. Крячок, Л.А. Сивак, А.А. Губарева, Н.М. Храновская, С.А. Лялькин, Н.Н. Свергун, Е.М. Алексик, Н.Н. Майданевич, М.Ю. Климанов, Е.С. Филоненко, А.В. Аскольский

Национальный институт рака, Киев

Резюме. Большинство больных злокачественными опухолями грудной железы требуют назначения химиотерапии на разных этапах лечения. Довольно часто осложнения, которые развиваются вследствие химиотерапии, значительно ухудшают эффективность лечения, сокращают продолжительность и снижают качество жизни пациентов. Исследование полиморфизма генов глутатион-S-трансфераз у пациентов, получающих химиотерапию, является перспективным молекулярно-генетическим диагностическим критерием для выявления пациентов группы высокого риска развития осложнений лечения, оценки индивидуального риска при проведении целенаправленных профилактических мер для снижения токсичности химиотерапии.

Ключевые слова: злокачественные опухоли, химиотерапия, прогнозирование осложнений химиотерапии, глутатион-S-трансфераза.

Role of genetic polymorphism of glutathione-S-transferase in the prediction of chemotherapy complications

I.A. Kryachok, L.А. Syvаk, А.А. Gubаrеvа, N.N. Khrаnоvskаya, S.А. Lyalkin, N.N. Svеrgun, Е.M. Аlеksik, N.N. Маydаnеvich, М.J. Кlimаnоv, Е.S. Philоnеnkо, А.В. Аskоlskiy

National Cancer Іnstitute, Kyiv

Summary. Most patients with malignant breast tumors require chemotherapy. Often, complications that developed as a result of chemotherapy, significantly impair the efficacy of treatment and reduce patients quality of life. Study of the gene polymorphism of glutathione-s-transferases in patients receiving chemotherapy is a promising molecular genetic diagnostic criterion for identifying the risk of complications, individual risk assessment and implementation of preventive measures to reduce the toxicity of chemotherapy.

Key words: malignant tumor, chemotherapy, prognosis of chemotherapy toxicity, glutathione-S-transferase.

Комментариев нет » Добавить свой
Оставить комментарий

ОШИБКА: Плагин «si-captcha.php» обнаружил, отсутствие поддержки GD image в PHP!

Свяжитесь с администратором вашего сервера или хостинга и выясните, почему не включена поддержка GD image в PHP.

Ошибка: Плагин «si-captcha.php» не может найти функцию «imagepng» в PHP!

Свяжитесь с администратором вашего сервера или хостинга и выясните, почему функция «imagepng» недоступна в PHP.