Номер Т. 10, № 1-2 (37-38) 2020

Современные подходы в терапии NK/Т-клеточных лимфом

Крячок И.А., Алексик Е.М., Титоренко И.Б., Філоненко К.С.

Резюме. Экстранодальные NK/T-клеточные лимфомы остаются одной из наиболее сложных нозологий в онкогематологии. Применение стандартных схем химиотерапии, таких как СНОР или СНОР-подобные схемы, недостаточно эффективно. В настоящее время продолжается поиск новых препаратов и схем для лечения больных с экстранодальной NK/Т-клеточной лимфомой, которые бы улучшили результаты терапии данной категории больных.

Получено 3.07.2020

Принято в печать 21.07.2020

DOI: 10.32471/clinicaloncology.2663-466X.37-1.27147

Злокачественные заболевания лимфоидной ткани, несмотря на постоянное внедрение новых технологий диагностики, программ лечения и новейших химиопрепаратов, остаются важной проблемой как в Украине, так и в мире. Ежегодно уровень заболеваемости лимфомами повышается и за последние 20 лет увеличился практически вдвое.

Несмотря на повышение уровня заболеваемости, в последние годы произошел большой прогресс в диагностике и лечении лимфом, что привело к улучшению выживаемости больных с этой патологией, но уровень смертности остается достаточно высоким. Одними из наиболее проблемных и сложных вариантов неходжкинских лимфом являются NK/T-клеточные опухоли, которые встречаются редко и характеризуются клинико-морфологическим разнообразием.

Согласно классификации ВОЗ (2016) новообразований из зрелых Т-лимфоцитов, NK-клеток, гистиоцитов и дендритных клеток к NK/T-клеточным опухолям относят: хронический лимфопролиферативный процесс из NK-клеток, агрессивный NK-клеточный лейкоз, экстранодальную NК/Т-клеточную лимфому назального типа [1, 2].

Экстранодальная NK/Т-клеточная лимфома — редкое лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся преимущественно экстранодальной локализацией, агрессивным течением и низкой эффективностью стандартной химиотерапии [3, 4]

Диагноз экстранодальной NK/Т-клеточной лимфомы устанавливается на основании гистологического и иммуногистохимического исследований биоптата лимфатичекого узла или патологического очага. Дополнительные обследования включают общий анализ крови, биохимическое исследование крови с обязательным определением уровня лактатдегидрогеназы, исследование костного мозга, компьютерную томографию или позитронно-эмиссионную томографию шеи, органов грудной, брюшной полостей, малого таза.

S.J. Kim и соавторы провели ретроспективное исследование для определения прогностических факторов при экстранодальной NK/Т-клеточной лимфоме. В исследование было включено 527 пациентов из 38 лечебных учреждений в 11 странах мира. Анализ показал, что возраст старше 60 лет, III или IV стадия заболевания, вовлечение отдаленных лимфатических узлов и неназальный тип патологии влияли на общую и безрецидивную выживаемость. На основе этих факторов был разработан прогностический индекс (PINK), в котором пациенты были стратифицированы в группу низкого риска (без факторов риска), промежуточного риска (1 фактор риска) или высокого риска (2 или больше факторов риска), 3-летняя общая выживаемость зависела от групп риска и составила 81, 62 и 25% соответственно. Также авторами была изучена прогностическая роль вируса Эпштейна — Барр. У 328 пациентов исследуемой группы вирусный титр ДНК был независимым прогностическим фактором общей выживаемости. Эти данные были добавлены к прогностической шкале PINK в качестве основы для другого прогностического индекса (PINK-E), в соответствии с которым пациентов также разделяют на 3 прогностические группы: низкого (отсутствие или 1 фактор риска), промежуточного (2 фактора риска) и высокого риска (3 и больше факторов риска) и показали разную общую выживаемость (81, 55 и 28% соответственно). В результате исследования авторы сделали выводы, что PINK и PINK-E — это новые прогностические модели, которые могут использоваться для разработки риск-адаптированных терапевтических подходов для пациентов с экстранодальной NK/Т-клеточной лимфомой, с использованием терапии, которая не содержит антрациклины [5].

Экстранодальная NK/Т-клеточная лимфома характеризуется низким ответом на стандартную химиотерапию. Многие годы идет поиск новых эффективных методов лечения данной патологии. M. Yamaguchi и соавторы провели исследование II фазы по изучению эффективности и токсичности режима SMILE (дексаметазон, метотрексат, ифосфамид, L-аспарагиназа и этопозид). В исследование были включены 38 пациентов с IV стадией патологического процесса, рецидивирующим или рефрактерным течением, статусом по шкале Восточной объединенной группы онкологов (Eastern Cooperative Oncology Group — ECOG) 0–2. Средний возраст пациентов составил 47 лет (диапазон 16–67 лет). IV стадия заболевания диагностирована у 20 пациентов, первый рецидив был отмечен у 14 пациентов и первично-рефрактерное течение — у 4 больных. В качестве протокольного лечения применяли 2 курса химиотерапии по схеме SMILE. Общий и полный ответ на терапию составили 79 и 45% соответственно. Из 28 пациентов, завершивших лечение, 19 выполнена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Общая выживаемость в течение 1 года составила 55%. Уровень нейтропении 4-й степени наблюдали у 92% пациентов. Наиболее распространенным негематологическим осложнением 3-й или 4-й степени была инфекция(61%). Авторы сделали вывод, что курс полихимиотерапии по схеме SMILE является эффективным лечением NK/Т-клеточной лимфомы у пациентов с впервые установленной IV стадией заболевания, а также при рецидиве или рефрактерном течении [6].

Во французском проспективном исследовании II фазы изучали эффективность и токсичность схемы терапии, также включавшей L-аспарагиназу. В исследование включены 11 пациентов с рецидивирующим и 8 — с рефрактерным течением заболевания, лечившихся в 13 центрах. Средний возраст пациентов составлял 60 лет (диапазон 45–77 лет). На момент включения у 7 пациентов была установлена стадия IE, у 5 — IIE (4 пациента с нодальным вовлечением) и у 7 — IV стадия заболевания (с поражением печени у 2 пациентов, костного мозга у 3 пациентов, мышц у 2 пациентов и кожи у 2 пациентов). Использовался режим терапии AspaMetDex (L-аспарагиназа, метотрексат, дексаметазон), который был эффективен у 14 пациентов после 3 курсов терапии. У 11 пациентов (61%) отмечали полную ремиссию, и только у 4 из них развился рецидив заболевания. Медиана общей выживаемости составила 12 мес, медиана продолжительности ответа — 12 мес. Основными нежелательными явлениями были гепатит, цитопения и аллергия. Таким образом, авторы сделали выводы, что лечение на основе L-аспарагиназы следует рассматривать как эффективную опцию salvage-терапии, особенно у пациентов с распространенным заболеванием [7].

Новые схемы лечения на основе L-аспарагиназы, такие как GELOX (гемцитабин, оксалиплатин и L-аспарагиназа) и P-GEМOX (гемцитабин, оксалиплатин и пегаспаргиназа), показали многообещающие результаты при применении у больных NK/T-лимфомой на стадии IE/IIE. J.H. Wang и соавторы провели ретроспективный анализ эффективности и безопасности схемы P-GEМOX. В исследование было включено 117 пациентов с впервые установленным диагнозом или рецидивирующим/рефрактерным течением заболевания. Лечение включало от 2 до 8 курсов P-GEМOX: гемцитабин (1250 мг/м2) внутривенно, оксалиплатин (85 мг/м2) внутривенно, пегаспаргаза (2500 МЕ/м2) внутримышечно в 1-й день и затем каждые 2 нед или гемцитабин (1000 мг/м2) внутривенно в 1-й и 8-й дни, оксалиплатин (130 мг/м2) внутривенно и пегаспаргаза (2500 МЕ/м2) внутримышечно в 1-й день и затем каждые 3 нед. Общий ответ на терапию составил 88,8%, а эффективность терапии была аналогичной для больных с впервые установленным диагнозом, а также при рецидиве и рефрактерном течении. Медиана наблюдения составила 17 мес, общая 3-летняя выживаемость и беспрогрессивная выживаемость составила 72,7 и 57,8% соответственно. Многофакторный анализ показал, что полный ответ после завершения лечения является наиболее значимым фактором, влияющим на выживаемость. Таким образом, было установлено, что режим P-GEМOX является эффективным и хорошо переносимым методом лечения для пациентов с экстранодальной NК/Т-клеточной лимфомой [8].

S. Qi и соавторы проанализировали результаты лечения 43 пациентов с экстранодальной NK/Т-клеточной лимфомой, которые получали лечение с 1996 до 2014 г., в том числе 10 (23%) азиатского происхождения и 33 (76%) неазиатского. 19 из 26 (73%) пациентов с ранними стадиями получали химиотерапию по схеме CHOP или СНОР-подобные с последующей лучевой терапией. 14 из 17 (82%) пациентов с распространенными стадиями получали модифицированный курс химиотерапии по схеме SMILE. Количество полных ответов было значительно больше в группе пациентов, которые получали модифицированные курсы SMILE по сравнению с группой больных, которые получали CHOP или СНОР-подобные режимы (80 vs 30%, p=0,015). 2-летняя общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования составили 60 и 40% соответственно. У пациентов с ранними стадиями заболевания отмечали значительно более высокий уровень 2-летней общей выживаемости (87 vs 21%) и выживаемости без прогрессирования (56 vs 18%) по сравнению с распространенными стадиями (р<0,001). Этническая принадлежность пациентов не влияла на исход терапии. Экстранодальная NK/Т-клеточная лимфома назального типа у больных в неазиатских странах характеризовались сходными признаками и результатами терапии по сравнению с пациентами азиатского происхождения. Большинство больных на ранних стадиях достигли длительной ремиссии. Однако у пациентов с распространенными стадиями отмечали высокие показатели прогрессии заболевания и смертности [9].

Для определения более эффективного лечения экстранодальной NK/Т-клеточной лимфомы M. Yamaguchi и соавторы провели исследование эффективности параллельной химиолучевой терапии. Лечение включало одновременную лучевую терапию (50 Гр) и 3 курса дексаметазона, этопозида, ифосфамида и карбоплатина (схема DeVIC: дексаметазон 40 мг/сут внутривенно в дни 1–3, этопозид 67 мг/м2 внутривенно за 2 ч в 1–3-й дни, ифосфамид 1,0 г/м2 внутривенно за 3 ч в 1–3-й дни и карбоплатин 200 мг/м2 внутривенно за 30 мин в 1-й день). В исследование были включены пациенты с впервые установленным диагнозом, IE или IIE стадией заболевания, с вовлечением шейных лимфатических узлов и оценкой по шкале ECOG от 0 до 2. Главной целью этого исследования ІІ фазы было определение общей 2-летней выживаемости у пациентов, которые получали терапию согласно рекомендованным дозам. 27 пациентов получали препараты в рекомендованных дозах, средний возраст составил 56 лет (диапазон 21–68 лет), из которых мужчин —17, женщин — 10. IE стадия установлена у 18 пациентов, IIE — у 9; симптомы отмечали у 10 пациентов; повышенная лактатдегидрогеназа в сыворотке крови зарегистрирована у 5 и ECOG 2 — у 2 больных. Медиана наблюдения составила 32 мес. Из 26 оцениваемых пациентов 20 (77%) достигли полно­го ответа и 1 — частичного ответа. Общий ответ на лечение составил 81%. 2-летняя общая выживаемость — 78%, при этом при применении только лучевой терапии уровень общей выживаемости достиг только 45%. На основании полученных результатов был сделан вывод о том, что химиолучевая терапия является более эффективным методом лечения пациентов с экстранодальной NK/Т-клеточной лимфомой по сравнению с лучевой терапией. Наиболее распространенной негематологической токсичностью 3-й степени был мукозит, связанный с лучевой терапией (30%). Смертельных случаев, связанных с лечением, не было отмечено. В результате исследования был сделан вывод, что параллельная химиолучевая терапия является безопасным и эффективным методом лечения экстранодальной NK/Т-клеточной лимфомы и требует дальнейшего изучения [10].

Изучению эффективности применения параллельной химиолучевой терапии при экстранодальной NK/Т-клеточной лимфоме было посвящено еще одно исследование. S.J. Kim и соавторы провели исследование II фазы, в котором 30 пациен­тов с назальной экстранодальной NK/Т-клеточной лимфомой с впервые установленным диагнозом на стадиях IE и IIE получали химиолучевую терапию в параллельном режиме (то есть облучение от 40 до 52,8 Гр и цисплатин 30 мг/м2 в неделю). Три цикла полихимиотерапии по схеме VIPD (этопозид 100 мг/м2 в 1–3-й дни, ифосфамид 1200 мг/м2 в 1–3-й дни, цисплатин 33 мг/м2 в 1–3-й дни и дексаметазон 40 мг в 1–4-й дни) были запланированы после завершения этапа параллельной химиолучевой терапии. Все пациенты завершили этап параллельной химиолучевой терапии. Общий ответ на терапию составил 100%, из которых у 22 (73,3%) были полные ответы и у 8 — частичные ответы. 26 из 30 пациентов завершили запланированные 3 цикла VIPD. Общий ответ и полный ответ на лечение составили 83,3 и 80,0% соответственно. 3-летняя беспрогрессивная и общая выживаемость составила 85,19 и 86,28% соответственно [11].

X.W. Bi и соавторы изучали эффективность лечения пациен­тов пожилого возраста с экстранодальной NK/Т-клеточной лимфомой, у которых сравнивали эффективность проведения только химиотерапии и лучевой терапии с/без химиотерапии. Ретроспективно были проанализированы данные 63 пожилых больных с впервые диагностированной экстранодальной NK/Т-клеточной лимфомой. Среди пациентов с I–II стадией заболевания 58,3% получали лучевую терапию ± химиотерапию, а 41,7% получали только химиотерапию. По сравнению с группой пациентов, которые получали только химиотерапию, в группе больных, которые получали лучевую терапию ± химиотерапию был достигнут более высокий показатель общего ответа на лечение (100 против 57,1%, р<0,001) и существенно более длительная 5-летняя общая выживаемость (55,3 против 18,0%, р<0,001) у пациентов с I–II стадией заболевания. По сравнению с другими химио­терапевтическими режимами пегаспаргиназа + гемцитабин и оксалиплатин (PGEMOX)/L-аспарагиназа + гемцитабин и оксалиплатин (GELOX) были связаны со значительно более высоким общим ответом (92,9 против 51,6%, р=0,009) и значительно лучшей 5-летней общей выживаемостью (78,6 против 23,9%, р=0,010) у пациентов с I–II стадией заболевания. У 9 пациентов со стадией I–II болезни, которые получали PGEMOX/GELOX с последующей лучевой терапией, отмечали более высокие показатели 5-летней общей выживаемости (100%), 5-летней выживаемости без прогрессирования (85,7%), по сравнению с пациентами, получающими другие режимы, за которыми следовала лучевая терапия. В результате исследования был сделан вывод, что лучевая терапия играет важную роль для пациентов пожилого возраста с ранней стадией экстранодальной NK/Т-клеточной лимфомой, а режим PGEMOX/GELOX превосходит другие режимы. Таким образом, комбинация PGEMOX + лучевая терапия и GELOX + лучевая терапия может быть перспективным вариантом лечения для пациентов пожилого возраста [12].

С целью улучшения результатов лечения экстранодальной NK/Т-клеточной лимфомы изучалось также влияние новых препаратов, в частности анти-PD1-антитела пембролизумаба. Li Xin и соавторы проанализировали лечение 7 пациентов с рефрактерным/рецидивирующим течением экстранодальной NK/Т-клеточной лимфомы. Все пациенты получили по меньшей мере 2 предшествующих курса химиотерапии. Пембролизумаб в дозе 100 мг вводили каждые 3 нед. Средний возраст пациентов составил 47 лет (от 17 до 61 лет), оценка по шкале ECOG 1–2, среднее количество предшествующих режимов лечения составляло 4 (3–10). Среднее количество циклов пембролизумаба — 4 (2–18). Общий ответ на терапию составил 57,1%, причем полный ответ наблюдали у 2 (28,6%) пациентов и частичный ответ также у 2 (28,6%) больных. Продолжительность ответа, безрецидивная выживаемость и общая выживаемость 7 пациентов составили 4,1; 4,8 и 5,0 мес соответственно [13].

Таким образом, курсы полихимиотерапии на основе L-аспаргиназы на сегодняшний день являются самыми эффективными, однако уровень выживаемости пациентов с данным видом лимфомы, особенно при поздних стадиях, остается низким. Также следует отметить, что химиотерапия на основе L-аспарагиназы в сочетании с лучевой терапией более эффективна при лечении больных с экстранодальной NK/Т-клеточной лимфомой. Пациенты, которые получали этот вид лечения, показали значительно более высокую эффективность терапии и более пролонгированную выживаемость.

Продолжается поиск новых препаратов для лечения больных с экстранодальной NK/Т-клеточной лимфомой, которые бы улучшили результаты терапии данной категории больных.

Список использованной литературы

  • 1. Swerdlow, S. H., Campo, E., Pileri, S. A., Harris, N. L., Stein, H., Siebert, R., … Jaffe, E. S. (2016). The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood, 127(20), 2375–2390. doi: 10.1182/blood-2016-01-643569.
  • 2. Глузман, Д. Ф., Скляренко, Л. М., Иванивская, Т. С., Коваль, С. В., Украинская, Н. И., Полищук, А. С., … Завелевич, М.П. (2016). Классификация ВОЗ новообразований из зрелых Т-лимфоцитов, ЕК-клеток, гистиоцитов и дендритных клеток (пересмотр 2016 г.). Онкология, 19(2),92–96.
  • 3. Swerdlow, S. H., Campo, E., Harris, N. L., Jaffe, E. S., Pileri, S. A., Stein, H., & Thiele, J. (2008). WHO classification of tumor of haemato poietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC.
  • 4. Vose, J., Armitage, J., & Weisenburger, D. (2008). International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study: pathology findings and clinical outcomes. Journal of Clinical Oncology, 26(25), 4124–4130. doi: 10.1200/JCO.2008.16.4558.
  • 5. Kim, S. J., Yoon, D. H., Jaccard, A., Lim, S. T., Hong, H., Park, Y., …, Kim, W. S. (2016). A prognostic index for natural killer cell lymphoma after non-anthracycline-based treatment: a multicentre, retrospective analysis. Lancet Oncology, 17(3), 389–400. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00533-1.
  • 6. Yamaguchi, M., Kwong, Y. L., Kim, W. S., Maeda, Y., Hashimoto, C., Suh, C., … Suzuki, R. (2011). Phase II study of SMILE chemotherapy for newly diagnosed stage IV, relapsed, or refractory extranodal natural killer (NK)/T-cell lymphoma, nasal type: the NK-Cell Tumor Study Group study. Journal of Clinical Oncology, 29(33), 4410–4416. doi: 10.1200/JCO.2011.35.6287.
  • 7. Jaccard, A., Gachard, N., Marin, B., Rogez, S., Audrain, M., Suarez, F., … Hermine, O. (2011). Efficacy of L-asparaginase with methotrexate and dexamethasone (AspaMetDex regimen) in patients with refractory or relapsing extranodal NK/T-cell lymphoma, a phase 2 study. Blood, 117(6), 1834–1839. doi: 10.1182/blood-2010-09-307454.
  • 8. Wang, J. H., Wang, H., Wang, Y. J., Xia, Z. J., Huang, H. Q., Jiang, W. Q., & Lu, Y. (2016). Analysis of the efficacy and safety of a combined gemcitabine, oxaliplatin and pegaspargase regimen for NK/T-cell lymphoma. Oncotarget, 7(23), 35412–3522. doi: 10.18632/oncotarget.8643.
  • 9. Qi, S., Yahalom, J., Hsu, M., Chelius, M., Lunning, M., Moskowitz, A., & Horwitz, S. (2016). Encouraging experience in the treatment of nasal type extra-nodal NK/T-cell lymphoma in a non-Asian population. Leukemia & Lymphoma, 57(11), 2575–2583. doi: 10.1080/10428194.2016.1180689.
  • 10. Yamaguchi, M., Tobinai, K., Oguchi, M., Ishizuka, N., Kobayashi, Y., Isobe, Y., …, Oshimi, K. (2009). Phase I/II study of concurrent chemoradiotherapy for localized nasal natural killer/T-cell lymphoma: Japan Clinical Oncology Group Study JCOG0211. Journal of Clinical Oncology, 27(33), 5594–5600. doi: 10.1200/JCO.2009.23.8295.
  • 11. Kim, S. J., Kim, K., Kim, B. S., Kim, C. Y., Suh, C., Huh, J., … Kim, W. S. (2009). Phase II trial of concurrent radiation and weekly cisplatin followed by VIPD chemotherapy in newly diagnosed, stage IE to IIE, nasal, extranodal NK/T-Cell Lymphoma: Consortium for Improving Survival of Lymphoma study. Journal of Clinical Oncology, 27(35), 6027–6032. doi: 10.1200/JCO.2009.23.8592.
  • 12. Bi, X. W., Xia, Y., Zhang, W. W., Sun, P., Liu, P. P., Wang, Y., … Li, Z. M. (2015). Radiotherapy and PGEMOX/GELOX regimen improved prognosis in elderly patients with early-stage extranodal NK/T-cell lymphoma. Annals of Hematology, 94(9), 1525–1533. doi: 10.1007/s00277-015-2395-y.
  • 13. Xin, Li, Yasong, Cheng, Mingzhi, Zhang, Jiaqin, Yan, Ling, Li, Xiaorui, Fu, … Ken, H. Young (2018). Activity of pembrolizumab in relapsed/refractory NK/T-cell lymphoma. Journal of Hematology & Oncology, 11, 15. doi: 10.1186/s13045-018-0559-7.

Сучасні підходи до терапії NK/Т-клітинних лімфом

Крячок І.А., Алексик О.М., Титоренко І.Б., Філоненко К.С.

Національний інститут раку, Київ

Резюме. Екстранодальні NK/T-клітинні лімфоми залишаються однією з найбільш складних нозологій в онкогематології. Застосування стандартних схем хіміотерапії, таких як СНОР або СНОР-подібні схеми, недостатньо ефективні. На даний час триває пошук нових препаратів і схем для лікування хворих з екстранодальною NK/Т-клітинною лімфомою, які б поліпшили результати терапії даної категорії хворих.

Ключові слова: NК/Т-клітинна лімфома; хіміотерапія; променева терапія.

Адрес:
Алексик Елена Михайловна
03022, Киев, ул. Ломоносова, 33/43
Национальный институт рака
E-mail: aleksik@bigmir.net

Correspondence:
Aleksyk Оlena
33/43 Lomonosova str., Kyiv 03022
National Cancer Institute
E-mail: aleksik@bigmir.net

Коментарів немає » Додати свій
Leave a comment