Досягнення в клінічній онкології в 2021 р.: прорив у терапії раку грудної залози

DOI: 10.32471/clinicaloncology.2663-466X.43-3.28461

Досягнення в клінічній онкології в 2021 р.: прорив у терапії раку грудної залозиВосени минулого року відбулася Національна науково-практична конференція «Досягнення в клінічній онкології в 2021 р.: прорив в терапії раку грудної залози», у якій взяли участь провідні експерти — онкомамологи, хіміотерапевти, генетики, представивши останні досягнення в лікуванні раку грудної залози. Ще не так давно лікування раку грудної залози у хворих з мутаціями гена BRCA не відрізнялося від терапії спорадичного захворювання. Однак в останні роки стали накопичуватися переконливі дані, які сприяли кардинальній зміні стратегії лікування цього агресивного злоякісного захворювання, що дало онкологам нові інструменти у боротьбі з такими видами пухлин, які раніше практично не піддавалися терапії.

Олександр Андрійович Берзой, лікар-онкохірург вищої категорії, Комунальне некомерційне підприємство «Одеська обласна клінічна лікарня Одеської обласної ради», м. Одеса, представив доповідь, присвячену хірургічному лікуванню хворих на рак грудної залози (РГЗ) за наявності мутацій BRCA. Протягом життя ризик розвитку РГЗ, раку яєчників, підшлункової зало­зи значно підвищується серед чоловіків та жінок з мутацією BRCA1 або BRCA2. Так, ризик розвитку РГЗ протягом життя для загальної популяції (серед жінок) становить 12,9%, а для носіїв BRCA1 та BRCA2 — 65 та 45% відповідно. Ризик виникнення раку яєчників протягом життя для загальної популяції (серед жінок) становить 1,2%, а для носіїв BRCA1 та BRCA2 — 39 та 11% відповідно. На ризик розвитку раку впливають різновид мутацій — BRCA1 або BRCA2, а також вік носіїв генів.

Ризик розвитку РГЗ у віці до 50 років у носіїв мутації — до 51%, тоді як для загальної популяції цей показник становить 2%. До 70 років у носіїв відповідної мутації він зростає до 87%, а в загальній популяції — до 8%. Ризик розвитку другого РГЗ у віці до 70 років становить до 64% у носіїв мутації BRCA порівняно з 11% у представників загальної популяції. Більш того, ризик розвитку раку яєчників до 70 років підвищуєть­ся з менше 1% у загальній популяції до 63% серед носіїв мутації BRCA.

Поширеність мутацій BRCA1/2 є вищою серед пацієнтів із сімейним анамнезом РГЗ або раку яєчників. Загалом у пацієн­тів з наявністю в сімейному анамнезі РГЗ або раку яєчників поширеність мутацій BRCA становить близько 24%.

Мутації BRCA відмічають у більшої кількості пацієнтів з тричі негативним РГЗ (ТНРГЗ) порівняно з хворими з HR⁺– пухлинами. Найчастіше у пацієнтів з ТНРГЗ відмічають мутації BRCA1, а у хворих із пухлинами з HR⁺-статусом — мутації BRCA2. Загалом мутації BRCA1/2 відмічають приблизно у 17% пацієнтів з ТНРГЗ та у 6% з HR⁺.

Поширеність мутацій BRCA у пацієнтів з низьким рівнем рецепторів естрогену (ER)/прогестерону (PR) також може досягати показника, що спостерігається у хворих з ТНРГЗ. Пошире­ність мутацій BRCA є вищою у популяціях пацієн­тів з HR⁺ РГЗ з низьким рівнем експресії ER/PR-рецепторів (ER та/або PR 1–9%) та пацієнтів з ТНРГЗ порівняно з попу­ляцією хворих з високим рівнем експресії ER є аналогічною.

Вплив мутацій BRCA на перебіг захворювання

РГЗ з мутаціями BRCA зазвичай є злоякіснішим, ніж спорадич­ний РГЗ. Рівень злоякісності залежить також від експресії маркера проліферації Кi-67. Відповідно, генетично-асоційовані пухлини грудної залози характеризуються високим темпом зростання та високою проліферативною активні­стю. Так, час подвоєння об’єму пухлини носіїв мутацій BRCA1/2 становить 45 днів, а аналогічний показник за відсутності зазначених мутацій — 84 дні. При цьому BRCA1-асоційований РГЗ характеризується високим ступенем злоякісності, як правило, має тричі негативний підтип і високу проліферативну активність, маркером якої є експресія Кi-67. У той же час BRCA2-асоційований РГЗ є, як правило, ER(+), PR(+) і HER2/neu(−) і не відрізняється від спорадичного РГЗ за своєю злоякісністю. При ER(+)-захворюванні з мутаціями BRCA пацієнти зазвичай мають вищі показники рецидивування порівняно з хворими зі спорадичною патологією.

Пацієнти з HER2(−)HR(+) метастатичним РГЗ та хворі з ТНРГЗ із гермінальними мутаціями BRCA часто молоді, вік близько 75% з них — до 45 років. Пацієнти з РГЗ з мутаціями BRCA більш схильні до метастазування в головний мозок порівня­но з хворими зі спорадичним РГЗ. Пацієнти з інвазивним РГЗ І–ІІІ стадії з мутаціями BRCA мають несприятливий прогноз. Так, загальна виживаність (ЗВ) становить 7 міс з момен­ту метастазування в мозок.

Таким чином, хворі на РГЗ із мутаціями BRCA мають інші характеристики пухлини порівняно з пацієнтами зі спорадичним РГЗ. РГЗ із мутаціями BRCA характеризується більш агресивним фенотипом. Зокрема, пацієнти молодші, ступінь злоякісності вищий, ризик розвитку контралатерального/іпсилатерального раку та метастазів у центральну нервову систему (ЦНС) вищий.

Вибір тактики лікування пацієнтів з BRCA-асоційованим РГЗ

Більшість (90%) пацієнтів з РГЗ не знають про наявність BRCA-мутації перед операцією. При цьому інформація про BRCA-статус є дуже важливою для адекватної терапії, оскільки може впливати на вибір тактики хірургічного лікування. Так, пацієнтам з мутаціями BRCA найчастіше виконують двосторонню мастектомію. При цьому інформація про позитивний BRCA-статус, отримана після першої операції, може призво­дити до повторних хірургічних втручань після виконання органозберігаючої операції.

Вплив передопераційного тестування на наявність BRCA1/2-мутацій на прийняття рішення про тактику хірургіч­ного лікування у пацієнтів з вперше діагностованим РГЗ вивчали в дослідженні, у якому взяли участь близько 1 тис. пацієнтів. У 87,2% хворих із позитивним BRCA-статусом, встановленим перед операцією, проведено двосторонню мастектомію. У групі пацієнтів, що пройшли BRCA-тестування після проведення операції, у 70,6% викона­но органозберігаючу операцію як першу хірургічну процедуру. При цьому у 41,2% з них виконано двосторонню мастектомію після підтвердження позитивного BRCA-статусу. При цьому ризик іпсилатерального рецидиву після органозберігаючої операції та променевої терапії у пацієнтів з BRCA-мутаціями у більшості досліджень не відрізняється від такого у хворих із спорадичним РГЗ. Однак у дослідженні з медіаною спостереження понад 7 років відзначається більша кількість іпсилатеральних подій у пацієнтів з BRCA-мутаціями. При цьому у разі виконання органозберігаючих операцій з подальшою променевою терапією у пацієнтів з РГЗ з мутаціями BRCA ризик локальних іпсилатеральних рецидивів зростає в порівнянні з мастектомією. При цьому суттєвих відмінностей щодо ЗВ, ризику смерті від РГЗ або віддале­них рецидивів залежно від типу виконаної операції не відзначалося в аналізованих доповідачем дослідженнях.

В іншому метааналізі вивчали порівняльну ефективність комбінованого органозберігаючого лікування та мастектомії у пацієнтів з РГЗ з мутаціями BRCA. Метааналіз включав 23 досліджен­ня, у яких взяли участь близько 4 тис. пацієнтів з РГЗ та мутаціями BRCA. Органозберігаючі операції було виконано у 56,7% пацієнтів, мастектомію — у 41,5%. Ризик локорегіональних рецидивів був вищим у пацієнтів, яким прово­дили органозберігаючу операцію. Але при цьому не виявлено відмінностей у ризиках розвитку контралатерального рецидиву, смерті від РГЗ та будь-яких інших причин.

У той же час кілька досліджень показали, що контралатеральна профілактична мастектомія у пацієнтів з РГЗ та мутаціями BRCA може покращити показник ЗВ, що, ймовірно, пов’язано з профілакти­кою розвитку нових контралатеральних пухлин.

Говорячи про фактори, що впливають на вибір хірургічної тактики лікування у пацієнтів з РГЗ та мутаціями BRCA, допові­дач виділив 3 основні групи таких: фактори, що модифікують ризик іпсилатерального/контралатерального рецидиву, фактори, що модифі­кують ризик віддаленого рецидиву, та побажання пацієнтки.

Підбиваючи підсумки щодо вибору хірургічної тактики у пацієнтів з BRCA-асоційованим РГЗ, доповідач зазначив, що оптимальне хірургічне лікування операбельного РГЗ у носіїв мутацій BRCA1/2 залежить від багатьох факторів і залишаєть­ся предметом дискусій.

Для пацієнтів групи ризику BRCA-тестування перед початко­вим хірургічним лікуванням є важливою опцією та дає можливість спільного прийняття рішень. Органозберігаюча операція та променева терапія не є протипоказаними для пацієн­тів з BRCA-мутаціями, однак іпси- та контралатеральну мастектомію слід обговорювати з пацієнтами, як і ризи­ки, пов’язані з кожною зі згаданих опцій.

На окрему увагу в цьому контексті заслуговує ризик-редуку­юча мастектомія. Цей термін останнім часом вважається більш прийнятним, ніж «профілактична», оскільки ні за якої мастектомії неможливо видалити всю тканину грудної залози. Декілька досліджень продемонстрували зниження ризику розвитку РГЗ приблизно на 95% у носіїв мутацій BRCA1/2, які перенесли двосторонню ризик-редукуючу мастектомію у поєднан­ні з оваріоектомією і приблизно на 90% у носіїв з інтактними яєчниками. У той же час ця операція може потенцій­но погіршити якість життя пацієнта через розвиток хронічного больового синдрому, сексуальну дисфункцію та незадовільні косметичні результати.

Для пацієнтів з високим ризиком, таких як носії мутації BRCA1/2, авторитетні настанови рекомендують проведення ризик-редукуючої мастектомії з відповідним консультуванням щодо ризиків та переваг. Жінки, які розглядають цю процедуру, мають бути добре поінформовані та зважувати ризики та переваги в порівнянні з іншими альтернативами, такими як двостороння сальпінгоофоректомія, хіміопрофілактика та інтенсивний скринінг. Для жінок, які хочуть уникнути або відстрочити проведення ризик-редукуючої мастектомії, доцільним варіантом є скринінг з використанням магнітно-резонансної томографії.

Двостороння ризик-редукуюча сальпінгоофоректомія рекомендується жінкам — носіям BRCA1/2, що реалізували свої репродуктивні плани і має бути провдена у віці 35–40 років у носіїв мутації BRCA1 і 40–45 років — для BRCA2 (або раніше відповідно до сімейного анамнезу). Показано, що у носіїв BRCA-мутацій операція знижує ризик розвитку раку яєчників на 80% і смертність від усіх причин на 68%. Крім того, вона пов’язана зі значним зниженням ризику іпси- та контралатеральних подій.

Таким чином, BRCA-статус є важливим біомаркером, який може визначати підходи до тактики лікування пацієнтів із HER2-негативним РГЗ. Варіанти хірургічного лікування, їх ризики, переваги та недоліки необхідно обговорювати з пацієнтом. Рішення хворого має значення у виборі підходів до хірургічного лікування поряд із віком, сімейним анамнезом, гістологічним типом пухлини, поширеністю процесу та BRCA-статусом. Лікування носіїв мутації BRCA, як із РГЗ, так і здорових, має здійснюватися мультидисциплінарною командою. Носіїв мутацій BRCA необхідно інформувати про ризики та рекомендувати виконання скринінгових та (або) ризик-редукуючих заходів.

Ярослав Васильович Шпарик, кандидат медичних наук, заві­дувач відділення хіміо­терапії Комунального некомерційного підприємства Львівської облас­ної ради «Львівський онкологічний регіональний лікувально-діагностичний центр», представив доповідь на тему «Зміна підходів до тера­пії тричі негатив­ного метастатичного РГЗ при його асоціації з мутаціями в генах BRCA1/2». ТНРГЗ є найбільш агресивним підтипом РГЗ. Він частіше виникає у молодих жінок у період пременопаузи (віком молодше 40 років). Приблизно у 46% пацієнтів з ТНРГЗ розвиваються віддалені метастази. Середня виживаність після метастазування становить лише 13,3 міс, п’ятирічна загальна виживаність — лише 30%. Таким чином, виживаність пацієнтів з ТНРГЗ є найнижчою порівняно з будь-яким іншим молекуляр­ним підтипом РГЗ, тому лікування цих пацієнток залишається однією з найбільших проблем сучасної онкології. При цьому ймовірність виявлення гермінальних мутацій BRCA у пацієнтів з ТНРГЗ є значно вищою, ніж у інших молекулярних підтипів РГЗ та становить 17%.

Важливо, що знання особливостей метастатичного HER2-негативного РГЗ з наявністю гермінальних мутацій BRCA1/2 дозволяє обрати оптимальний варіант терапії. Наяв­ність гермінальних мутацій BRCA підвищує ризик розвит­ку контралатерального РГЗ та метастазів у ЦНС. У пацієнтів з гермінальними мутаціями BRCA1/2 захворювання частіше виявляють на пізніх стадіях, а також визначається підвищена експресія Кi-67, вищий ступінь злоякісності пухлини, залучення пахвових лімфовузлів. При цьому початок захворюван­ня має місце в молодшому віці: близько 75% пацієнтів з герміналь­ними мутаціями BRCA1/2 віком молодше 50 років. При цьому наявність мутацій BRCA є предиктором відповіді на терапію, адже пухлини з відповідними мутаціями чутливі до лікуван­ня із застосуванням інгібіторів PARP, тому хіміотерапія (ХТ) не є єдиним варіантом лікування. Така таргетна терапія дає можливість поліпшити результати лікування пацієн­тів із HER2-негативним РГЗ із гермінальними мутаціями BRCA1/2.

Олапариб (Лінпарза) — PARP-інгібітор, ефективність якого доведено в ході рандомізованого контрольованого мультицентрового дослідження ІІІ фази OlympiAD. У досліджен­ні вивчали ефективність та профіль безпеки монотерапії олапарибом і ХТ за вибором лікаря (ТВЛ) у пацієнтів з HER2-негативним метастатичним РГЗ з герміналь­ними мутаціями BRCA1/2. Дослідження проводилося приблизно в 169 клінічних центрах у 19 країнах.

У дослідженні взяли участь 302 пацієнти з метастатичним HER2-негативним РМЗ з гермінальною мутацією в генах BRCA1 або 2. У близько 50% пацієнтів у дослідженні ­відмічали гормон-рецептор (HR) позитивний РГЗ. Усім хворим проводили попередню ХТ в нео-/ад’ювантному режимі і/або не більше двох режимів з приводу вже метастатичної хвороби. Пацієнти, які отримували платиновмісні препарати, могли бути включені в дослідження за умови відсутності ознак платинорезистентності. Майже 29% пацієнтів (n=87) отримували досліджувану терапію в якості першої лінії лікування з приводу метастатичної хвороби. Попередня терапія мала включати антрациклін і таксани. Більше 71% пацієнтів отримували ХТ з приводу метастатичного процесу і близько 28% учасників раніше отримували платиновмісну ХТ з приводу РМЗ. 42% пацієнтів, рандомізованих у групу ТВЛ, отримували капецитабін, 35% — ерібулін і 16% — винорелбін.

Рандомізація пацієнтів здійснювалася в співвідношенні 2:1 для отримання олапарибу (по 300 мг 2 рази на добу) або ТВЛ з дотриманням стандартних режимів дозування. На момент рандомізації у більшості хворих відмічали два або більше вогнища метастазування, вісцеральні метастази і прогресування захворювання. Крім того, у близько 9% пацієнтів в дослідженні виявляли метастази в ЦНС.

У близько 50% пацієнтів, що брали участь у дослідженні, відмічали ТНРГЗ.

У якості первинної кінцевої точки була визначена вижива­ність без прогресування (ВБП) на підставі оцінки ознак прогресуван­ня за критеріями RECIST 1.1 незалежними експертами. У якості вторинних кінцевих точок було обрано загаль­ну виживаність (ЗВ), частоту об’єктивної відповіді (ЧОВ), ВБП, ВБП2 і ЗВ, виходячи зі статусу gBRCAm (тест Myriad), показники за шкалою Глобальної якості життя (Health-related quality of life — HRQoL), безпека і переносимість.

Відповідно до отриманих результатів, при застосуванні препарату олапариб у пацієнтів із HER2-негативним метастатичним РГЗ з гермінальними мутаціями BRCA суттєво збільшувалася ВБП порівняно із застосуванням ХТ. Зокре­ма, мало місце зниження на 42% ризику прогресуван­ня захворювання або смерті. При цьому перевага препарату олапариб за показником ВБП спостерігається як при HR(+) HER2(−), так і при ТНРГЗ. Так, у пацієнтів з HR(+) HER2(−) РГЗ та мутаціями BRCA медіана ВБП при застосуванні олапарибу становила 8,3 міс, а у разі використан­ня ХТ — 5,1 міс (відношення ризиків (ВР) 0,82; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,55–1,26). А при застосуванні олапарибу у пацієнтів з ТНРГЗ та мутаціями BRCA медіана ВБП становила 5,6 міс порівняно з 2,9 міс у хворих, що отримували ХТ (ВР 0,43; 95% ДІ 0,29–0,63). Крім того, при застосуванні препарату олапариб ЧОВ збільшується вдвічі порівняно із застосуванням ХТ. Зокрема, ЧОВ у пацієн­тів із HER2(−) метастатичним РГЗ з гермінальними мутаціями BRCA при застосуванні олапарибу становить 59,9%, а при ХТ — 28,8%. При цьому тривалість відповіді на терапію становить 6,9 міс у разі застосуван­ня олапарибу порівняно з 4,5 міс при застосуванні ХТ. Час настання відпові­ді на терапію при застосуванні олапарибу та ХТ аналогіч­ний і становить 47 та 45 днів відповідно. Таким чином, у разі застосуванні олапарибу досягається швидка та стійка відповідь на терапію.

Крім того, при застосуванні олапарибу відмічається статистич­но недостовірне збільшення ЗВ при лікуванні пацієнтів із HER2(−) метастатичним РГЗ з гермінальними мутаціями BRCA. При цьому вищі показники ЗВ при застосуванні препарату олапарибу отримано у разі його призначення в якості І лінії терапії у пацієнтів із HER2(−) метастатичним РГЗ з гермінальними мутаціями BRCA. Так, медіана ЗВ станови­ла 22,6 міс для групи пацієнтів, що отримува­ли олапариб, та 14,7 міс — для хворих, яким призначали ХТ. Таким чином, зниження ризику смерті становило 46% (ВР 0,54; 95% ДІ 0,32–0,92). Показники ЗВ при застосуванні олапарибу в якості ІІ та ІІІ лінії терапії у пацієнтів з HER2(−) метастатичним РГЗ з гермінальними мутаціями BRCA також виявилися вищими і становили 18,8 міс порівняно з 17,2 міс для пацієнтів, що отримували ХТ.

При цьому препарат олапарибу має прийнятний профіль безпеки у пацієнтів із HER2(−) метастатичним РГЗ з герміналь­ними мутаціями BRCA. До найбільш частих побіч­них явищ, що спостерігаються при застосуванні препарату, належать нудота, анемія, блювання та загальна слабкість.

Доповідач зазначив, що тестування для визначення гермінальних мутацій BRCA у пацієнтів із ТНРГЗ (з HR(−)/HER2(−) при метастатичному РГЗ) може дозволити пацієнтам з обмежени­ми можливостями лікування отримати доступ до переваг таргетної терапії олапарибом якомога раніше.

Підсумовуючи, доповідач описав портрет пацієнта, для якого застосування олапарибу буде доцільним. Це хворі з ТНРГЗ (у близько 1 з 6 таких пацієнток можуть виявляти гермінальні мутації BRCA), метастатичним РГЗ, гермінальними мутаціями BRCA та ХТ в анамнезі.

Відповідаючи на питання, кому потрібно проводити тестування на наявність мутацій BRCA, доповідач відмітив, що відповідно до рекомендацій слід враховувати такі фактори, як сімейний анамнез, вік пацієнта, етнічна приналежність та наявність декількох первинних вогнищ РГЗ, причому пацієнтам з HER2(−) метастатичним РГЗ рекомендовано проходи­ти BRCA-тестування якомога раніше, щоб можна було спланувати та оптимізувати стратегію лікування.

Дослідження OlympiAD дозволило розширити можливос­ті терапії пацієнтів із HER2(−) метастатичним РГЗ з герміналь­ними мутаціями BRCA. Так, лікування олапарибом забезпечує статистично достовірне подовження ВБП порівняно з ХТ. При цьому медіана ВБП збільшувалася з 4,2 міс до 7 міс. Перевага при застосуванні олапарибу спостерігалася як при HR(+) HER2(−) РГЗ, так і при ТНРГЗ.

Дослідження OlympiAD не мало достатньої потужності для виявлення можливих відмінностей у ЗВ. Найбільша перевага у ЗВ відмічалася у підгрупі пацієнтів, що отриму­вала олапариб в якості І лінії терапії при метастатичному РГЗ. При цьому медіана ЗВ збільшувалася з 14,6 міс до 22,7 міс. ЧОВ у групі хворих, що отримували олапариб, була вдвічі вищою, ніж у групі, якій призначали ХТ, і становила 59,9 проти 28,8%.

Важливо, що побічні явища ≥3-го ступеня у групі пацієн­тів, що отримували олапариб, спостерігалися рідше, ніж в групі ХТ.

Базуючись на результатах досліджень, у рекомендаціях Національної онкологічної мережі (National Comprehensive Cancer Network — NCCN), США, олапариб розглядають як пріоритетне лікування для пацієнтів з поширеним РГЗ із гермінальними мутаціями BRCA.

Про стратегію лікування поширеного HR(+) HER2(−) метастатич­ного РГЗ розповів Олексій Сергійович Зотов, доцент кафедри онколо­гії Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця. Відповідно до сучасних клінічних наста­нов перевага надається застосуванню ендокринної терапії навіть у разі наявності вісцеральних метастазів. ХТ слід зберегти як резерв для випадків швидкопрогресуючого захворюва­ння або доведеної ендокринної резистентності. На жаль, у реальному житті більшість пацієнтів з поширеним HR(+) HER2(−)метастатичним РГЗ продовжують отримувати ХТ в якості І лінії терапії, незважаючи на її нижчу ефективність.

Змішування понять вісцеральних метастазів та вісцерального кризу є великою стратегічною помилкою. Це призводить до того, що у разі будь-якого залучення внутрішніх органів можли­вість призначення гормональної терапії навіть не розглядаєть­ся. Вісцеральний криз — це не просто наявність вісцеральних метастазів, а серйозне порушення функції внутрішніх органів, за якого є клінічні показання до терапії зі швидким ефектом і коли існує ризик, що змінити лікування у разі прогресування буде неможливо.

Більш суб’єктивна і така, що важко піддається визначенню, клінічна ситуація — «вісцеральний криз, що насувається», коли критерії вісцерального кризу ще не досягнуті, але без швидких ефективних заходів він може розвинутися. У таких ситуаціях також рекомендується використовувати найбільш швидкодіючу терапію.

Відповідно до результатів дослідження у пацієнтів, що спочатку отримували ендокринну терапію, результати лікуван­ня були кращими, ніж у хворих, які спочатку отримували ХТ. ВБП та ЗВ у пацієнтів з HR(+) HER2(−) метастатичним РГЗ при застосуван­ні в якості І лінії лікування паліативної ендокринної терапії є вищими порівняно із використанням ХТ. Так, медіана ВБП у пацієнтів, які отримували гормональну терапію в якості І лінії лікування, становила 13,3 міс, тоді як медіана ВБП у пацієнтів, яким призначали ХТ, становила 5,3 міс. При цьому для пацієнтів, які отримували в якості І лінії терапії гормональне лікування, медіана ЗВ становила 36,9 міс порівняно з 16,1 міс для хворих, яким призначали ХТ в якості І лінії терапії.

Ендокринна монотерапія фулвестрантом (Фазлодекс) має вищу ефективність в якості І лінії лікування пацієнтів з поширеним HR(+) HER2(−) метастатичним РГЗ порівняно з монотерапією інгібіторами ароматази ІІІ покоління. У той самий час ЗВ пацієнтів із HR(+) HER2(−) метастатичним РГЗ залишається незмінною впродовж останніх років.

Варто відмітити, що гормонорезистентність часто відміча­ють при поширеному HR(+) HER2(−) метастатичному РГЗ. Вивче­но кілька механізмів, які можуть обумовлювати розви­ток гормонорезистентності, стимулюючи постійну переда­чу сигналів від ER:

• гіперчутливість до естрогенів;
• підвищення рівня фосфорилювання естрогенових рецепторів;
• гіперекспресія естрогенових рецепторів чи коактиваторів;
• мутації гена ESR1, що активують траскрипційну активність естроген-незалежних ER.

За останні 2–3 роки активуючі мутації гена ESR1 описані як механізм набутої гормонорезистентності. Мутації гена ESR1 визначають у 15–20% жінок з метастатичним ER(+) гормонорезистент­ним РГЗ, включаючи пацієнтів, які отримували інгібітори ароматази.

У більшої частини хворих на ТНРГЗ відмічають мутації генів BRCA порівняно з пацієнтами із HR(+) РГЗ. При цьому більшість пацієнтів із ТНРГЗ мають мутації у гені BRCA1, а пацієнти з HR(+) РГЗ — у гені BRCA2. У пацієнтів з HR(+) РГЗ та мутаціями BRCA зазвичай відзначається вища частота рецидивів порівняно з хворими зі спорадичним РГЗ.

У той же час у пацієнтів з мутаціями у генах BRCA1/2 та PALB2 мутації у гені ESR1 виникають швидше, що зумовлює розвиток резистентності до ендокринотерапії. У результаті пацієнти з мутаціями генів BRCA1/2 та PALB2 отримують меншу клінічну користь від терапії палбоциклібом у комбінації з інгібіторами ароматази порівняно з хвори­ми без таких мутацій. Так, у пацієнтів з мутаціями BRCA1/2 та PALB2 медіана ВБП становить 14,3 міс, а без мута­цій/статус невідомий — 26,7 міс.

Відповідно до рекомендацій 5^th ESO-ESMO International Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 5), під час вибору лікування слід брати до уваги принаймні такі фактори: статус рецепторів HR та HER2, статус гермінальних мутацій BRCA, PIK3CA при HR(+) та PD-L1 при ТНРГЗ, якщо доступні таргетні методи терапії.

Також мають бути враховані попередні методи лікування та їх токсичність, час без прогресування захворювання, пухлин­не навантаження (визначається як кількість та локалізація метастазів), біологічний вік, функціональний статус, супутні захворювання (включаючи дисфункції органів), статус менопаузи (для гормонотерапії), необхідність швидкого контро­лю захворювання/симптомів, соціально-економічні фактори, доступні методи лікування в країні та побажання пацієнта.

Білки, які кодують гени BRCA1/2, беруть участь у відновленні двониткових розривів шляхом гомологічної рекомбінаційної репа­рації. У свою чергу, ферменти полі-(AДФ-рибози)-полімерази (poly(ADP-ribose) polymerase — PARP) відіграють ключову роль у відновленні одноланцюгових розривів ДНК шляхом ексцизійної репарації. PARP-інгібітор олапариб (Лінпарза) блокує фермент PARP і відновлення однониткових розривів ДНК не відбувається. При цьому у пацієнтів з мутацією генів BRCA1/2 не відновлюються двониткові розриви ДНК у пухлинній тканині шляхом гомологічної рекомбінаційної репарації. Таким чином, інгібування фермен­тів PARP препара­том олапарибу призво­дить до накопичення двониткових розри­вів, які не можуть бути ефективно відновлені в клітинах з порушенням функції гомологічної рекомбінації (за наявності гермінальної мутації гена BRCA1/2), а накопичення дволанцюгових розривів у клітинах пухлини призводить до їх заги­белі. Тож олапариб селективно призводить до загибелі клітин злоякісного новоутворення, у яких є мутація BRCA, але не впливає на здорові клітини.

Доповідач також зупинився на дослідженні OlympiAD, акцентувавши увагу учасників заходу на ефективності застосування олапарибу у пацієнтів з HR(+) метастатичним РГЗ. Так, медіана ВБП при застосуванні олапарибу становила 8,3 міс, а при призначенні ХТ — 5,1 міс. ЧОВ для пацієнтів з HR(+) метастатичним РГЗ, які отримували олапариб, становила 65,4%, а для пацієнтів, яким призначали ХТ — 36,4%.

При цьому медіана тривалості терапії у групі пацієнтів, які отримували олапариб, була вдвічі більшою порівняно з групою хворих, у яких застосовували ХТ — 7,6 міс та 3,5 міс відповідно. Необхідно підкреслити, що 19% пацієнтів отримували олапариб протягом 18 міс і довше, а 9% — протягом 3 років і більше.

Не менш важливо, що застосування препарату олапариб у пацієнтів з HER2(−) метастатичним РГЗ та з гермінальними мутаціями у генах BRCA1/2 покращувало якість життя порівня­но із застосуванням ХТ. Так, було відзначено зниження на 56% ризику погіршення якості життя.

Відповідно до рекомендацій 5^th ESO-ESMO International Guidelines for Advanced Breast Cancer, для пацієнтів з пошире­ним РГЗ результати генетичного тестування гермінальних мута­цій мають терапевтичне значення і тому мають проводити­ся якомога раніше. Відповідно, у разі виявлення патогенних герміналь­них мутацій необхідно надати відповідну консультацію пацієнтам та їхнім сім’ям. На даний час визначення гермінальних мутацій BRCA1/2 довело клінічну користь, оскільки воно впливає на вибір терапії. У той же час терапевтичні наслідки соматичних мута­цій BRCA1/2 у пухлинах грудної залози вимагають подальшого вивчення в рамках досліджень та не мають використовуватися для прийняття рішень у повсякденній клінічній практиці.

Таким чином, раннє тестування для визначення гермінальних мутацій BRCA у пацієнтів з HR(+) HER2-метастатичним РГЗ може дозволити їм отримати доступ до переваг терапії з використанням олапарибу, як тільки ендокринна терапія перестане бути для них найкращим варіантом лікування. Застосуван­ня олапарибу у пацієнтів з HR(+) HER2(−) метастатич­ним РГЗ та з мутаціями у генах BRCA1/2 збільшує медіану ВБП з 5,1 міс до 8,3 міс та забезпечує ЧОВ на рівні 65,4% порівняно з 36,4% у групі, що отримувала ХТ.

Ольга Володимирівна Пономарьова, кандидат медичних наук, доцент кафедри онколо­гії Національного університету охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика, представила клінічний випадок. Пацієн­тка 46 років, діагноз було встановлено у віці 37 років у 2012 р. під час обстежен­ня та лікування з приводу безплід­дя. Виявле­но новоутворення в лівій грудній залозі, в сімейному анамнезі РГЗ на момент встановлення діагнозу відсутній. Результати обстеження показали об’ємне утворення 2,2 на 1,8 см у грудній залозі, яке являло собою низькодиференційовану інфільтративну протокову карциному, ER(−), PR(−), HER2(−). Пацієнтці було проведено секторальну резекцію лівої грудної залози та лівосторонню дисекцію пахвових лімфатичних вузлів, призначено лікування у dose-dense режимі — ХТ із застосуванням доксорубіцину/циклофосфаміду з подальшою терапією паклітакселом під прикриттям філграстиму, опромінення лівої грудної залози. Патологіч­не дослідження підтвердило низькодиференційований ТНРГЗ Т2N0M0, розмір пухлини 3 см, результат біопсії з сторожових лімфовузлів негативний.

У 2016 р. виявлено утворення у правій грудній залозі (контралатерально). Результати обстеження підтвердили низькодиферен­ційований ТНРГЗ, позитивний результат біопсії одного лімфовузла. Того ж року у матері пацієнтки віком 60 років виявле­но РГЗ і приблизно в той же час виявлено рак яєчни­ка у її двоюрідної сестри віком 45 років. З урахуванням нових даних у сімейному анамнезі проведено тестування на наявність мутацій BRCA і підтверджено наявність мутації в гені BRCA1.

Призначено наступне лікування: неоад’ювантна тера­пія карбоплатином (4 цикли — кожні 3 тиж) та щотижнево паклітаксел (10 циклів), яке було припинено через нейропатію. Було отримано неповну патоморфологічну відповідь. Потім було проведено двосторонню мастектомію та правосторонню дисекцію пахвових лімфатичних вузлів з одномоментною процеду­рою імплантації. Видалено залишкову пухлину (1,4 см) у грудній залозі, у пахвових лімфовузлах метастази були відсутні. Реконструкція супроводжувалася множинними інфекційними ускладненнями, знадобилося кілька хірургічних втручань. У 2017 р. було проведено профілактичну гістеректомію з двосторон­ньою сальпінгоофоректомією.

У серпні 2020 р. діагностовано віддалений рецидив ТНРГЗ. Пацієнтку турбував стійкий кашель без підвищення температури тіла та асоційованих симптомів. Рентгенографія грудної клітки показала аномальні результати. У нижній частині правої легені виявлено вогнище розміром 2,5 см.

Призначено олапариб по 400 мг двічі на добу. Вибір терапії зроблено на користь олапарибу з наступних причин:

• пацієнтка вже отримувала один АС (доксорубіцин/циклофосфамід)-вмісний, один платиновмісний і два таксанвмісних режими лікування;
• неоад’ювантна ХТ щодо контралатерального рецидиву викли­кала периферичну нейропатію;
• пацієнтка хотіла уникнути терапії, яка може ще більше ускладнити наявні проблеми.

Під час першого циклу застосування олапарибу відзначалася нудота 1-го ступеня, у зв’язку з чим призначено ондасетрон. Нудота минула протягом 1 міс, ондасетрон відмінено. Проблем із прихильністю до лікування не виявлено, зниження дози також не знадобилося.

На фоні лікування олапарибом досягнуто часткової відповіді — метастаз у нижній частці правої легені зменшився до 1,7 см, інших нових утворень у ділянці грудної клітки, живота та таза не виявлено.

На даний момент у пацієнтки відмічається часткова відповідь зі стабілізацією захворювання після 10 міс лікування олапарибом. Пацієнтка оцінює свою якість життя як високу, вона добре почувається і може подорожувати. Великою перевагою, на думку пацієнтки, є відсутність необхідності відвідування лікувального закладу для проведення інфузій та встановлення порт-системи.

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code