![]() |
![]() |
![]() |
||||||||||||||||||||||||||||||||
КІТРУДА (пембролізумаб): розширення можливостей у лікуванні резектабельного недрібноклітинного раку легеньРезюме. Недрібноклітинний рак легень (НДКРЛ) є одним із найпоширеніших типів онкопатології, який є причиною більшості смертей, пов’язаних з раком, у всьому світі [1]. Втім останніми десятиріччями відбулося значне удосконалення ведення пацієнтів, що досягається комбінуванням хірургічних втручань, хіміє- та імунотерапії. У цьому контексті значущим досягненням стала розробка і застосування препаратів моноклональних антитіл, таких як пембролізумаб (КІТРУДА), що є блокатором ліганду програмованої клітинної смерті 1 (PD-L1). Мета цієї статті — представити результати новітнього клінічного дослідження, що стали ключем до більших можливостей у лікуванні дорослих пацієнтів із резектабельним НДКРЛ з високим ризиком рецидиву. Завдяки KEYNOTE-671 пембролізумаб поєднано з хімієтерапією, яка містить платину, може спочатку застосовуватися як неоад’ювантне, а потім — у вигляді монотерапії як ад’ювантне лікування [2]. Суттєво, що пембролізумаб став першим інгібітором імунних кінцевих точок, що отримав схвалення Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами (Food and Drug Administration — FDA) для періопераційного застосування [3]. DOI: 10.32471/clinicaloncology.2663-466X.34575 Із історії схвалення препаратуІмунотерапія відіграє дедалі більшу роль у лікуванні резектабельного НДКРЛ, особливо в неоад’ювантному та ад’ювантному режимах. Зокрема, відкриття PD-L1 проклало шлях для значного підвищення виживаності пацієнтів без мутацій рецептора епідермального фактора росту (Epidermal growth factor receptor — EGFR) або кінази анапластичної лімфоми (ALK) [4]. Своєю чергою, пембролізумаб став першим представником імунотерапевтичних засобів, що отримав схвалення Європейської комісії в якості першої лінії лікування метастатичного НДКРЛ [5]. Зокрема, у клінічному дослідженні III фази KEYNOTE-024 пацієнти з нелікованим поширеним НДРЛ були рандомізовані або для отримання пембролізумабу, або хімієтерапії. У пацієнтів з високою експресією PD-L1 (частка клітин пухлини, які експресують PD-L1 ≥50%), монотерапія пембролізумабом була пов’язана зі значними перевагами щодо виживаності без подій* (ВБП) та загальної виживаності (ЗВ) порівняно з хімієтерапією [6]. Пізніші дослідження свідчать, що пембролізумаб у комбінації з хімієтерапією призводить до значного підвищення виживаності незалежно від експресії PD-L1 як у плоскоклітинному, так і неплоскоклітинному гістологічних підтипах (табл. 1). Таблиця 1. Поступове розширення показань до застосування пембролізумабу при НДКРЛ у ЄС [7]
Значне підвищення показників ВБР та ЗВ згідно з результатами дослідження KEYNOTE-671 стало основою схвалення періопераційного застосування пембролізумабу не тільки у ЄС та США, але й у багатьох інших країнах [8]. Періопераційна терапія та мультидисциплінарна допомогаНавіть враховуючи поліпшення результатів лікування пацієнтів завдяки застосуванню ад’ювантної хімієтерапії на основі платини, прогноз пацієнтів із резектабельним НДКРЛ залишався складним. Так, у даних опублікованого у 2008 р. об’єднаного аналізу великих досліджень ад’ювантної хімієтерапії на основі цисплатину (Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation — LACE) у пацієнтів з НДКРЛ підтверджено вплив хімієтерапії як щодо ЗВ (абсолютна користь 5,4% через 5 років), так і ВБП (абсолютна користь 5,8% через 5 років) [9]. Загалом це дослідження було сплановано заради з’ясування користі окремих режимів ад’ювантного лікування, проте сумарні показники відображають результати на певному етапі розвитку медичної допомоги цим пацієнтам (рис. 1). ![]() Рис. 1. Частота рецидивів або смерті протягом 5 років за стадіями [9]
Об’єднаний аналіз 5 рандомізованих досліджень:
Потребу в більш ефективній системній ад’ювантній терапії було також підкреслено в опублікованих у 2018 р. результатах лікування пацієнтів з НДКРЛ стадій IB–IIIA у Франції, Німеччині та Великій Британії [10]. Серед 831 дослідженого пацієнта 239 (29%) мали захворювання стадії IB, 179 (22%) — стадії IIA, 165 (20%) — стадії IIB та 248 (30%) — стадії IIIA. Ад’ювантну системну терапію отримували 402 особи (48,4%) (Франція — 61,8%; Німеччина — 51,9%; Велика Британія — 33,4%). У цьому ретроспективному дослідженні 33% (n=272 / 831) пацієнтів стикнулися з рецидивом, при цьому перший рецидив у багатьох був метастатичним (рис. 2). ![]() Рис. 2. Частка пацієнтів з рецидивами (локальні, регіональні або віддалені метастази) за даними ретроспективного обсерваційного дослідження (медіана спостереження — 26 міс) [10]
Загалом ці дослідження демонструють перспективність подальшого застосування пембролізумабу в терапевтичних стратегіях для лікування резектабельного НДКРЛ, відкриваючи можливості для покращення довгострокових результатів та розширення застосування імунотерапії в онкології. Слід також зазначити, що мультидисциплінарний підхід до ведення пацієнтів із НДКРЛ забезпечує інтеграцію молекулярних даних та клінічних факторів для вибору оптимальної терапії, що суттєво поліпшує прогноз і виживаність [11]. Настанови Національної мережі багатопрофільних онкологічних закладів США (National Comprehensive Cancer Network — NCCN) підкреслюють, що спільна робота спеціалістів різних профілів сприяє більш точному визначенню показань до імунотерапії та дозволяє адаптувати лікування залежно від індивідуальних характеристик пухлини та пацієнта (рис. 3) [12]. Крім того, у дослідженнях підтверджено, що такий комплексний підхід знижує частоту небажаних подій і підвищує якість життя пацієнтів із поширеним НДКРЛ [13]. ![]() Рис. 3. Орієнтовний склад та потенційні переваги моделі МДК [11, 13]
Неоад’ювантне + ад’ювантне лікування пембролізумабомЯк зазначено вище, періопераційне призначення пембролізумабу в комбінації з неоад’ювантною хімієтерапією забезпечує підвищення ВБР та ЗВ порівняно з неоад’ювантною хімієтерапією та хірургічним втручанням при НДКРЛ. Про це свідчать результати річного спостереження учасників KEYNOTE-671, якими стали пацієнти із резектабельним НДКРЛ з високим ризиком рецидиву [14]. Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване клінічне дослідження III фази KEYNOTE-671 спрямоване на оцінку ефективності та безпеки комбінованої неоад’ювантної терапії із застосуванням пембролізумабу у пацієнтів з резектабельним НДКРЛ стадій II, III А або ІІІВ (N2) згідно з 8-ю редакцією Американського об’єднаного комітету з питань раку (American Joint Commission on Cancer — AJCC) [15]. Критеріями виключення були неоперабельність пухлини, наявність метастазів, а також супутні тяжкі соматичні захворювання, які могли вплинути на безпеку або результати лікування (рис. 4). Основною метою дослідження було підвищення БПВ та ЗВ хворих (рис. 5). ![]() Рис. 4. Дизайн дослідження KEYNOTE-671 [16]
![]() Рис. 5. Первинні та ключові вторинні критерії оцінки ефективності [16]
Лікування тривало до завершення 17 циклів терапії або до моменту прогресування захворювання, яке унеможливлювало проведення остаточного оперативного втручання, чи до настання рецидиву онкопатології в ад’ювантній фазі, або до прогресування захворювання у пацієнтів, яким не проводилося оперативне втручання чи була проведена неповна резекція та які перейшли в ад’ювантну фазу лікування, або до моменту виникнення ознак неприпустимої токсичності. Пацієнти залучені до клінічного дослідження незалежно від рівня експресії PD-L1У ході дослідження 81% хворих, які отримували препарат Кітруда в комбінації з хімієтерапією на основі платини, перенесли остаточну (радикальну) хірургічну операцію порівняно з 76% пацієнтів, які отримували плацебо в комбінації з хімієтерапією на основі платини [16]. Підвищення ЗВ при застосуванні препарату Кітруда порівняно з плацебо + хімієтерапія / плацебоРаніше повідомлялося про значне підвищення показників ВБР [16], що призвело до схвалення періопераційного пембролізумабу в Сполучених Штатах Америки, Європі та інших країнах у цій ситуації. Так, результати другого проміжного аналізу (медіана періоду спостереження — 36,6 міс) KEYNOTE-671, який став основою для схвалення, свідчать [14]:
Після закінчення 36-місячного періоду:
![]() Рис. 6. Оцінка ЗВ за методом Каплана — Меєра згідно з дослідженням KEYNOTE-671
![]() Рис. 7. Оцінка ВБП за методом Каплана — Меєра згідно з дослідженням KEYNOTE-671
Обмеження: статистичний аналіз для ВБП було завершено під час першого проміжного аналізу, тому формальний статистичний тест під час другого проміжного аналізу не проводився (рис. 8). ![]() Рис. 8. Медіана ВБП у групах препарат Кітруда + хімієтерапія / препарат Кітруда та плацебо + хімієтерапія / плацебо за даними дослідження KEYNOTE-671 [14]
Статистично значуща різниця патологічної відповідіОсновна патологічна відповідь (ОПВ) за результатами першого проміжного аналізу (медіана спостереження — 25,2 міс) відмічалася у 120 (30,2%; 95% ДІ 25,7–35,0) учасників групи пембролізумабу та 44 (11,0%; 95% ДІ 8,1–14,5) пацієнтів групи плацебо (різниця 19,2; 95% ДІ 13,9–24,7; p <0,00001). Патологічну повну відповідь (ППВ) зафіксовано у 72 (18,1%; 95% ДІ 14,5–22,3) осіб групи пембролізумабу та 16 (4,0%; 95% ДІ 2,3–6,4) учасників групи плацебо (різниця 14,2; 95% ДІ 10,1–18,7; p <0,00001) [16] (рис. 9). ![]() Рис. 9. ППВ та ОПВ за результатами першого проміжного аналізу (медіана спостереження — 25,2 міс) у учасників обох груп [16]
Оцінка різниці в лікуванні 14,2% (95% ДІ 10,1–18,7):
Профіль безпекиАналіз побічних реакцій окремо за фазами дослідження KEYNOTE-671 доступний також за результатами першого проміжного аналізу (медіана спостереження — 25,2 міс) (табл. 2). Таблиця 2. Профіль безпеки у дослідженні KEYNOTE-671 (медіана спостереження: 25,2 міс) [16]
6,3% (n=25 / 397) пацієнтів, які отримували препарат Кітруда поєднано з хімієтерапією, та 4,2% (n=17 / 400) хворих, які отримували плацебо у комбінації з хімієтерапією, не змогли пройти хірургічне втручання через виникнення побічних ефектів [16]. Режими введенняІснують різні варіанти дозування препарату Кітруда у пацієнтів з НДКРЛ як у неоад’ювантному, так і ад’ювантному режимах лікування. Так, препарат Кітруда може бути введений у дозі 200 мг кожні 3 тиж чи в дозі 400 мг кожні 6 тиж (рис. 10). ![]() Рис. 10. Схема періопераційного застосування Кітруди
ВисновокОтже, додавання пембролізумабу до неоад’ювантної хімієтерапії сприяло значному підвищенню ЗВ, ВБП, ППВ та ОПВ порівняно з лише неоад’ювантною хімієтерапією. Переваги ефективності препарату Кітруда в періопераційний період не зумовили довгострокового зниження якості життя, пов’язаної зі здоров’ям, і при додатковому спостереженні не з’явилося нових сигналів щодо безпеки. Ці результати підтверджують, що пембролізумаб у періопераційний період є стандартним варіантом лікування пацієнтів з резектабельним НДКРЛ II–IIIB (N2) стадій. Список використаної літератури1. Hendriks, L. E. L., Remon, J., Faivre-Finn, C., Garassino, M. C., Heymach, J. V., Kerr, K. M., … Reck, M. (2024). Non-small-cell lung cancer. Nat. Rev. Dis. Primers., 10(1), 71. doi: 10.1038/s41572-024-00551-9. 2. Annex I. Summary of product characteristics. Keytruda 25 mg/mL concentrate for solution for infusion. Retrieved from http://www.ema.europa.eu/en/documents/ 3. Aredo, J. V., & Wakelee, H. A. (2024). Top advances of the year: Perioperative therapy for lung cancer. Cancer, 130(17), 2897–2903. doi: 10.1002/cncr.35357. 4. Wolf, E., Sacchi de Camargo Correia, G., Li, S., Zhao, Y., Manochakian, R., & Lou, Y. (2025). Emerging Immunotherapies for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. Vaccines, 13(2), 128. doi: doi.org/10.3390/vaccines13020128. 5. Merck & Co., Inc. (2017). European Commission Approves 6. Reck, M., Rodríguez-Abreu, D., Robinson, A. G., Hui, R., Csőszi, T., Fülöp, A., … Brahmer, J. R.; KEYNOTE-024 Investigators (2016). Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N. Engl. J. Med., 375(19), 1823–1833. doi: 10.1056/NEJMoa1606774. 7. EMA (2025). Keytruda. Authorisation details. Retrieved from http://www.ema.europa.eu/ 8. ESMO (2025). Long-term follow up data confirms the benefits of perioperative 9. Pignon, J. P., Tribodet, H., Scagliotti, G. V., Douillard, J. Y., Shepherd, F. A., Stephens, R. J., … Le Chevalier, T.; LACE Collaborative Group (2008). Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J. Clin. Oncol., 26(21), 3552-9. doi: 10.1200/JCO.2007.13.9030. 10. Chouaid, C., Danson, S., Andreas, S., Siakpere, O., Benjamin, L., Ehness, R., … Kontoudis, I. (2018). Adjuvant treatment patterns and outcomes in patients with stage IB-IIIA non-small cell lung cancer in France, Germany, and the United Kingdom based on the LuCaBIS burden of illness study. Lung Cancer,124, 310–316. doi: 10.1016/j.lungcan.2018.07.042. 11. Hardavella, G., Frille, A., Theochari, C., Keramida, E., Bellou, E., Fotineas, A., … Karampinis, I. (2020) Multidisciplinary care models for patients with lung cancer. Breathe (Sheff),16(4), 200076. doi: 10.1183/20734735.0076-2020. 12. Riely, G. J., Wood, D. E., Ettinger, D. S., Aisner, D. L., Akerley, W., Bauman, J. R., … Hang, L. (2024). Non-Small Cell Lung Cancer, Version 4.2024, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J. Natl. Compr. Canc. Netw., 22(4), 249–274. doi: 10.6004/jnccn.2204.0023. 13. Eberhardt, W. E., & Stuschke, M. (2015). Multimodal treatment of non-small-cell lung cancer. The Lancet, 386(9998), 1018-20. doi: 10.1016/S0140-6736(15)61083-2. 14. Spicer, J. D., Garassino, M. C., Wakelee, H., Liberman, M., Kato, T., Tsuboi, M., … Gao, S.; KEYNOTE-671 Investigators (2024). Neoadjuvant pembrolizumab plus chemotherapy followed by adjuvant pembrolizumab compared with neoadjuvant chemotherapy alone in patients with early-stage non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-671): A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet, 405(10344), 1–11. doi: doi.org/10.1016/S0140-6736(24)00394-1. 15. Amin, M. B., Edge, S. B., Greene, F. L., Byrd, D. R., Brookland, R. K., Washington, M. K., … Meyer, L. R. (Eds.). (2017). AJCC cancer staging manual (8th ed.). Springer. doi: doi.org/10.1007/978-3-319-40618-3. 16. Wakelee, H., Liberman, M., Kato, T., Tsuboi, M., Lee, S. H., Gao, S., … Spicer, J. D.; KEYNOTE-671 Investigators (2023). Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non-Small-Cell Lung Cancer. N. Engl. J. Med., 389(6), 491–503. doi: 10.1056/NEJMoa2302983. Ірина Неміш Коментарів немає » Додати свій |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Leave a comment