Досвід застосування брентуксимабу ведотину в комбінації з хімієтерапією при IV стадії лімфоми Ходжкіна в Україні

Одержано 19.05.2025
Прийнято до друку 2.06.2025

DOI: 10.32471/clinicaloncology.2663-466X.34613

ВСТУП

Класична ЛХ — це гематологічне злоякісне захворювання, яке переважно уражує осіб молодого віку від 15 до 30 років, з вторинним піком, що відмічається після 55 років та становить від 15 до 25% усіх лімфом [1].

За даними Національного канцер-реєстру України захворювання має найбільшу питому вагу серед онкологічних захворювань у пацієнтів молодого віку (15–29%), що становить понад 28% усіх злоякісних новоутворень. За даними, у 2021 р. захворюваність на ЛХ становить 2,2 на 100 тис. населення, смертність — 0,5 на 100 тис. населення. Понад 85% цих пацієнтів охоплені спеціальним лікуванням, яке весь час перебуває у стані динамічного розвитку.

Протягом десятиліть прогноз для пацієнтів із класичною ЛХ покращувався завдяки впровадженню нових стратегій лікування [2], що зумовило високий рівень виліковності. На ранніх стадіях патології 5-річна загальна виживаність (ЗВ) коливається в межах 96,0–99,4% для пацієнтів із несприятливим та сприятливим прогнозом відповідно (p <0,001) [3]. У випадках виявлення захворювання на пізній стадії 5-річна ЗВ становить 56–89% [4]. Незважаючи на ці досягнення, зберігаються занепокоєння щодо гострої та довгострокової токсичності, пов’язаної з лікуванням, включно з пошкодженням легень, викликаним блеоміцином, та підвищеною смертністю порівняно із загальною популяцією.

Нещодавні дослідження в цьому напрямку змістили парадигму в бік розробки стратегій лікування, адаптованих до позитронно-емісійної / комп’ютерної томографії (ПЕТ / КТ), у них виявлено безпеку деескалації лікування для пацієнтів з негативними проміжними результатами ПЕТ / КТ та інтенсифікації терапії для тих, хто має позитивні результати.

Так, у дослідженнях AHL2011 і RATHL застосовували ПЕТ / КТ з 18F-фтордезоксиглюкозою (FDG-PET) для виявлення пацієнтів, які можуть отримати користь від інтенсифікації або деескалації терапії [5, 6]. У дослідженні AHL2011 хворих проспективно рандомізували між такими, які отримували 6 циклів BEACOPP, та тими, що отримували ПЕТ-адаптовану терапію після 2 курсів BEACOPP: пацієнтам з негативним результатом контрольного ПЕТ / КТ призначали 4 курси ABVD, а пацієнтам з позитивним результатом контрольного ПЕТ / КТ додатково ще 4 курси BEACOPP. Після тривалого періоду спостереження безпрогресивна виживаність (БПВ) та ЗВ були подібними в обох групах [5]. У дослідженні RATHL пацієнти отримували 2 цикли ABVD з подальшим проміжним ПЕТ- / КТ-дослідженням. Пацієнтів із негативним результатом рандомізували на отримання ще 4 курсів ABVD або AVD (виключення блеоміцину). Пацієнти з позитивним результатом ПЕТ / КТ отримували інтенсифікацію терапії за схемою BEACOPP-14 або BEACOPPesc. У пацієнтів із негативним проміжним ПЕТ- / КТ-дослідженням 7-річна БПВ та ЗВ у групах ABVD і AVD була подібною. Висновком цієї частини дослідження стало те, що виключення блеоміцину зі схеми ABVD після негативного проміжного ПЕТ-дослідження не знижує ефективність лікування. У осіб із позитивним проміжним ПЕТ / КТ ескалація лікування за схемою BEACOPP була ефективною та безпечною, без підвищення ризику вторинних злоякісних новоутворень [6]. Ризик-, або відповідь-адаптовані підходи до лікування здебільшого ґрунтуються на інтенсифікації або деескалації хімієтерапії.

У відкритому рандомізованому паралельно-груповому дослідженні III фази HD18 встановлено можливість зменшення сумарної кількості курсів BEACOPPesc з 6 до 4, за умови ПЕТ-негативного статусу після 2 курсів. Пацієнти з негативним проміжним ПЕТ / КТ, рандомізовані до отримання 8 курсів BEACOPPesc або 6 курсів BEACOPPesc (n=504) чи 4 курсів BEACOPPesc (n=501), мали 5-річну БПВ на рівні 90,8% (95% довірчий інтервал (ДІ) 87,9–93,7) та 92,2% (95% ДІ 89,4–95,0) відповідно (різниця — 1,4%, 95% ДІ −2,7–5,4). Схема 4 курсів BEACOPPesc асоціювалася з меншою кількістю тяжких форм інфекцій (40 (8%) з 498 проти 75 (15%) з 502) та органотоксичних проявів (38 (8%) з 498 проти 91 (18%) з 502) порівняно зі схемами 8 × BEACOPPesc або 6 × BEACOPPesc у пацієнтів з негативним проміжним ПЕТ / КТ [7].

Новітні стратегії поєднують інноваційну імунотерапію, зокрема брентуксимабу ведотин (BV) і моноклональні антитіла проти PD-1, з метою зниження ризику рецидиву та токсичності, пов’язаної з хімієтерапією. BV, кон’югат антитіла з препаратом монометилауристатин, який селективно спрямовується на пухлинні клітини, що експресують антиген CD30, спочатку додавався до ABVD, а згодом замінив блеоміцин, щоб уникнути легеневої токсичності [8].

Схема BV-AVD стала опцією лікування на основі результатів клінічного дослідження III фази ECHELON-1 [9–11]. Початкові результати цього дослідження свідчать, що схема BV-AVD забезпечувала кращу БПВ порівняно з ABVD у першій лінії лікування пацієнтів із захворюванням III–IV стадій [10, 11]. У цьому дослідженні пацієнтів із вперше виявленою класичною ЛХ III або IV стадії було рандомізовано в групи ABVD (n=670) або BV-AVD (n=664) [10]. Пацієнти отримували 6 курсів хімієтерапії без корекції лікування на основі проміжного рестадіювання. У даних 5-річного спостереження підтверджено, що перевага БПВ схеми BV-AVD порівняно з ABVD відмічалася у всіх підгрупах пацієнтів незалежно від стадії захворювання, віку та показника за Міжнародною прогностичною шкалою (International prognostic scale — IPS) [10].

Хоча частота легеневої токсичності була нижчою в групі BV-AVD через виключення блеоміцину, зафіксовано вищу частоту периферичної нейропатії (19% проти 9% у групі ABVD) і фебрильної нейтропенії (19% проти 11% у групі ABVD), що зумовило необхідність застосування факторів росту в цій схемі терапії [9, 10]. Крім того, рівень легеневої токсичності в контрольній групі не відображає сучасного підходу до лікування, оскільки блеоміцин може бути виключений у переважній більшості пацієнтів після перших 2 курсів.

Міжнародне рандомізоване дослідження III фази GHSG HD21 було спрямоване на мінімізацію пов’язаної з лікуванням токсичності у дорослих пацієнтів віком ≤60 років з класичною ЛХ поширених стадій за допомогою застосування BrECADD — модифікованої схеми BEACOPPesc. 1500 пацієнтів були рандомізовані для отримання 4–6 циклів ПЕТ-адаптованої терапії за схемою BrECADD або BEACOPPesc. У 64% пацієнтів як у групі BrECADD, так і у BEACOPPesc виявлено негативні результати ПЕТ / КТ після другого курсу, унаслідок чого вони отримали лише 4 цикли лікування. При медіані спостереження 48 міс 4-річна ВБП для всієї когорти була вищою у групі BrECADD порівняно з BEACOPPesc (94,3% проти 90,9% відповідно; p=0,035; відношення ризиків (ВР) для стадії III — 0,65; ВР для стадії IV — 0,79). Чотирирічні показники ЗВ були подібними між групами (98,6% проти 98,2% відповідно). Лікування за схемою BrECADD супроводжувалося значно нижчою захворюваністю, пов’язаною з лікуванням, ніж BEACOPPesc (42% проти 59% пацієнтів відповідно; p <0,0001) [12].

Лікування за схемою BrECADD із застосуванням ПЕТ-адаптованих підходів зумовило несподівано високу ефективність та кращу переносимість лікування, суттєво перевершуючи показники при застосуванні BEACOPPesc. Завдяки індивідуальному підходу з використанням ПЕТ-адаптованого підходу та скороченої тривалості лікування схема BrECADD проявляє сприятливий профіль співвідношення ризик / користь для більшості пацієнтів [12].

У рандомізованому дослідженні III фази SWOG S1826 встановлено, що схема N-AVD, основною перевагою якої є застосування PD1-інгібітора ніволумабу, забезпечує довшу ВБП порівняно з BV-AVD у пацієнтів з класичною ЛХ поширеної стадії. Перевага за показником ВБП була відзначена у всіх вікових групах та при всіх показниках IPS. Дворічні показники виживаності без подій (ВБП) та ЗВ становили 90 та 99% у групі N-AVD порівняно з 81 та 98% у групі BV-AVD відповідно (ВБП: ВР смерті — 0,50; 95% ДІ 0,36–0,71; ЗВ: ВР смерті — 0,39; 95% ДІ 0,15–1,03) [13].

Враховуючи переваги, представлені в дослідженнях, а саме клінічно значуще підвищення БПВ, задовільну переносимість схеми ВRECADD та N-AVD, можливість уникнення потенційно токсичної консолідувальної променевої терапії, ці схеми було включено до рекомендацій Національної мережі багатопрофільних онкологічних закладів США (National Comprehensive Cancer Network — NCCN) у першій лінії терапії дорослих пацієнтів із III–IV стадіями класичної ЛХ.

Схема ABVD залишається також варіантом лікування з використанням ПЕТ / КТ на основі кількох рандомізованих клінічних досліджень, в яких не доведено переваг виживаності для більш інтенсивних схем лікування [14–17].

У рекомендаціях Європейського товариства медичної онкології (European Society For Medical Oncology — ESMO), затверджених у 2018 р., схема BEACOPPesc залишається потенційною опцією терапії III–IV стадій ЛХ на основі рандомізованого дослідження ІІІ фази HD15. Це дослідження свідчить про вищу ефективність та зниження токсичності при застосуванні 6 курсів BEACOPPesc порівняно з 8 курсами лікування за схемою BEACOPP14 [18].

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ

Завдяки програмі допомоги пацієнтам компанії «Такеда в Україні» хворі на ЛХ мали можливість отримати сучасне лікування із застосуванням новітньої схеми A + AVD. З 22 листопада 2021 р. до програми залучено 106 хворих на ЛХ IV стадії.

Проведено проміжний аналіз ефективності та токсичності лікування у 60 хворих на ЛХ, які отримували терапію за цією схемою в 5 центрах України. Хворі мали гістологічно підтверджену ЛХ (за класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я). Усі пацієнти мали IV стадію захворювання за Анн — Арбор (враховуючи, що в Україні на той час було зареєстровано тільки показання для застосування брентуксимабу ведотину в комбінації з хімієтерапією у первинних хворих тільки для IV стадії захворювання).

Усі пацієнти отримували лікування за схемою A + AVD (брентуксимабу ведотину — 1,2 мг/кг маси тіла, доксорубіцину — 25 мг/м² площі поверхні тіла, вінбластину — 6 мг/м² та дакарбазину — 375 мг/м²) внутрішньовенно в 1-й та 15-й дні кожного 28-денного циклу, до 6 циклів. З метою профілактики нейтропенії хворі отримували філграстим (згідно з локальними рекомендаціями).

Відповідь та прогресування оцінювали за переглянутими критеріями відповіді на терапію через злоякісну лімфому (Критерії оцінки відповіді на лікування у пацієнтів із злоякісними лімфомами, згідно з рекомендаціями Лугано, 2014). КТ проводили під час скринінгу, наприкінці 3-го циклу, після введення останнього курсу терапії та протягом періоду спостереження. ПЕТ-сканування проводилося при скринінгу та в кінці лікування. Результатами з точки зору безпеки були випадки виникнення небажаних явищ (визначених відповідно до Медичного словника з регуляторної діяльності (Medical Dictionary for Regulatory Activities — MedDRA), версія 19.0, та Загальних критеріїв термінології для класифікації побічних реакцій Національного інституту раку США (National Cancer Institute, NCI) — CTCAE, версія 4.03) і зміни основних ознак життєдіяльності та результатів лабораторних досліджень.

Вік пацієнтів варіював у діапазоні 18–75 років, медіана віку — 38,5 року (75% хворих були молодші 45 років). Загалом 27 (43%) становили чоловіки та 33 (57%) жінки. 96,7% мали В-симптоми (втрату маси тіла, нічне підвищене потовиділення і гарячку). Залучення в патологічний процес кісткового мозку було діагностовано у 20 (33,3%) пацієнтів. Більше ніж 1 екстранодальна ділянка ураження розвивалася у 30 (50%) пацієнтів. За шкалою ECOG 0 балів було у 9 пацієнтів, 1 бал — у 12 осіб, 2 бали — у 33 хворих, 3 — у 6 пацієнтів.

Загальна кількість курсів, яку отримали хворі, становила 293, середня кількість курсів — 4,78.

РЕЗУЛЬТАТИ

Ефективність була оцінена у 55 осіб, які завершили лікування. Серед хворих, які отримували лікування за схемою А + АVD, ЗВ становила 92,72% (51 хворий), 42 (76,36%) пацієнтів досягли повної відповіді, 9 (16,36%) — часткової, у 4 (7,27%) хворих зафіксовано прогресування патології під час лікування та до 3 міс після завершення терапії. У 5 хворих (9,09%) розвинувся рецидив після 3 міс від моменту завершення лікування. ПЕТ / КТ було оцінено у 31 хворого. ПЕТ-оцінку за шкалою Довіль, що дорівнює 1 чи 2 після завершення первинної терапії, зафіксовано у 23 (41,81%), ПЕТ-оцінку за шкалою Довіль, що дорівнює 3 після завершення первинної терапії, — у 8 осіб (14,54%).

У групі зафіксовано 4 випадки смерті. Підсумок летальних випадків під час лікування та спостереження: 1 пацієнт помер після 1 блоку 1 курсу поліхімієтерапії, причиною смерті стала фебрильна нейтропенія. У 3 пацієнтів причиною смерті стало прогресування захворювання.

Проведено аналіз віддалених результатів лікування. Медіана спостереження становила 24,9 міс (у діапазоні 0–49,3 міс). 2-річна БПВ становила 83,76%. 2-річна ЗВ становила 85,9% (рисунок).

Найбільш клінічно значущими побічними ефектами, що розвивалися в ході лікування, стали гематологічна токсичність та полінейропатія (таблиця). Токсичність оцінювалася у 60 хворих, які отримували лікування за цією схемою.

Нейтропенія будь-якого ступеня тяжкості розвивалася у 56,66% пацієнтів, III ступеня та більше зафіксована у 33,3% хворих. Анемію виявлено у 33,33% хворих, але ≥III ступеня тяжкості, що потребувала гемотрансфузій, — у 13,33% пацієнтів. Тромбоцитопенія розвинулася у 23,33% осіб, III та IV ступеня — лише у 8,9% пацієнтів. Частота розвитку фебрильної нейтропенії протягом лікування становила 23,33%. Частота відміни через нейтропенію або фебрильну нейтропенію становила 1%.

Периферична нейропатія виникала у 28,33%. Периферичну нейропатію ≥III ступеня тяжкості зафіксовано у 10% хворих. Відміни препарату брентуксимабу ведотин у зв’язку з нейротоксичністю не виявлено.

Про гепатотоксичність повідомлялось у 5% випадків, токсичність з боку шлунково-кишкового тракту — у 8,9% пацієнтів, стоматит виникав у 17,6%, тривожно-депресивний розлад — у 1,66%, нудота III ступеня тяжкості — у 3,33%, у 1 пацієнта зафіксовано оборотну автономну нейропатію шлунково-кишкового тракту, індуковану поліхімієтерапією.

ВИСНОВКИ

У нашому дослідженні аналізу реальних випадків надано результати, порівняні з дослідженням ECHELON-1 щодо ефективності лікування А-AVD, незважаючи на застосування цієї схеми тільки у хворих IV стадії через затверджене показання BV-AVD протягом періоду дослідження.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

1. Jaffe, E. S., Harris, N. L., Vardiman, J., Arber, D. A., & Campo, E. (2010). Hematopathology e-book. Elsevier Health Sciences.

2. Connors, J. M. (2003) Hodgkin’s lymphoma: the hazards of success. Journal of Clinical Oncology, 21(18), 3388–90. doi: 10.1200/JCO.2003.07.001.

3. Klimm, B., Goergen, H., Fuchs, M., von Tresckow, B., Böll, B., Meissner, J., … Borchmann, P. (2013). Impact of risk factors on outcomes in early-stage Hodgkin’s lymphoma: an analysis of international staging definitions. Annals of Oncology, 24(12), 3070–3076. doi: 10.1093/annonc/mdt413.

4. Hasenclever, D., & Diehl, V. (1998). A prognostic score for advanced Hodgkin’s disease. International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin’s Disease. New England Journal of Medicine, 339(21),1506–1514 . doi: 10.1056/NEJM199811193392104.

5. Casasnovas, R. O., Bouabdallah, R., Brice, P., Lazarovici, J., Ghesquieres, H., Stamatoullas, A., … Rossi, C. (2022). Positron Emission Tomography-Driven Strategy in Advanced Hodgkin Lymphoma: Prolonged Follow-Up of the AHL2011 Phase III Lymphoma Study Association Study. Journal of Clinical Oncology, 40(10), 1091–1101. doi: 10.1200/JCO.21.01777.

6. Luminari, S., Fossa, A., Trotman, J., Molin, D., d’Amore, F., Enblad, G., … Johnson, P. W. M. (2024). Long-Term Follow-Up of the Response-Adjusted Therapy for Advanced Hodgkin Lymphoma Trial. Journal of Clinical Oncology, 42(1),13–18. doi: 10.1200/JCO.23.01177.

7. Borchmann, P., Goergen, H., Kobe, C., Lohri, A., Greil, R., Eichenauer, D. A., … Engert, A. (2017). PET-guided treatment in patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma (HD18): final results of an open-label, international, randomised phase 3 trial by the German Hodgkin Study Group. Lancet, 390(10114), 2790–2802. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32134-7.

8. Younes, A., Connors, J. M., Park, S. I., Fanale, M., O’Meara, M. M., Hunder, N. N., … Ansell, S. M. (2013). Brentuximab vedotin combined with ABVD or AVD for patients with newly diagnosed Hodgkin’s lymphoma: a phase 1, open-label, dose-escalation study. Lancet Oncology, 14(13), 1348–56. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70501-1.

9. Straus, D. J., Długosz-Danecka, M., Alekseev, S., Illés, Á., Picardi, M., Lech-Maranda, E., … Gallamini, A. (2020). Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III/IV classical Hodgkin lymphoma: 3-year update of the ECHELON-1 study. Blood, 135(10), 735–742. doi: 10.1182/blood.2019003127.

10. Straus, D. J., Długosz-Danecka, M., Connors, J. M., Alekseev, S., Illés, Á., Picardi, M., … Radford, J. (2021). Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III or IV classical Hodgkin lymphoma (ECHELON-1): 5-year update of an international, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Haematology, 8(6), e410–e421. doi: 10.1016/S2352-3026(21)00102-2.

11. Ansell, S. M., Radford, J., Connors, J. M., Długosz-Danecka, M., Kim, W. S., Gallamini, A., … Straus, D. J. (2022). ECHELON-1 Study Group. Overall Survival with Brentuximab Vedotin in Stage III or IV Hodgkin’s Lymphoma. New England Journal of Medicine, 387(4), 310–320. doi: 10.1056/NEJMoa2206125.

12. Borchmann, P., Ferdinandus, J., Schneider, G., Moccia, A., Greil, R., Hertzberg, M., & Diehl, V. (2024). Assessing the efficacy and tolerability of PET-guided BrECADD versus eBEACOPP in advanced-stage, classical Hodgkin lymphoma (HD21): a randomised, multicentre, parallel, open-label, phase 3 trial. Lancet, 404(10450), 341–352. doi: 10.1016/S0140-6736(24)01315-1.

13. Herrera, A. F., LeBlanc, M., Castellino, S. M., Li, H., Rutherford, S. C., Evens, A. M., … Friedberg, J. W. (2024). Nivolumab+AVD in Advanced-Stage Classic Hodgkin’s Lymphoma. New England Journal of Medicine, 391(15), 1379–1389. doi: 10.1056/NEJMoa2405888.

14. Gordon, L. I., Hong, F., Fisher, R. I., Bartlett, N. L., Connors, J. M., Gascoyne, R. D., … Horning, S. J. (2013). Randomized phase III trial of ABVD versus Stanford V with or without radiation therapy in locally extensive and advanced-stage Hodgkin lymphoma: an intergroup study coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group (E2496). Journal of Clinical Oncology, 31(6), 684–91. doi: 10.1200/JCO.2012.43.4803.

15. Canellos, G. P., Anderson, J. R., Propert, K. J., Nissen, N., Cooper, M. R., Henderson, E. S., … Peterson, B. A. (1992). Chemotherapy of advanced Hodgkin’s disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD. New England Journal of Medicine, 327(21), 1478–84. doi: 10.1056/NEJM199211193272102.

16. Merli, F., Luminari, S., Gobbi, P. G., Cascavilla, N., Mammi, C., Ilariucci, F., … Federico, M. (2016). Long-Term Results of the HD2000 Trial Comparing ABVD Versus BEACOPP Versus COPP-EBV-CAD in Untreated Patients With Advanced Hodgkin Lymphoma: A Study by Fondazione Italiana Linfomi. Journal of Clinical Oncology, 34(11), 1175–81. doi: 10.1200/JCO.2015.62.4817.

17. Viviani, S., Zinzani, P. L., Rambaldi, A., Brusamolino, E., Levis, A., Bonfante, V., … Gianni, A. M. (2011). ABVD versus BEACOPP for Hodgkin’s lymphoma when high-dose salvage is planned. New England Journal of Medicine, 365(3), 203–12. doi: 10.1056/NEJMoa1100340.

18. Engert, A., Haverkamp, H., Kobe, C., Markova, J., Renner, C., Ho, A., … Diehl, V. (2012). Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin’s lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet, 379(9828), 1791–9. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61940-5.

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code