Номер Т. 10, № 1-2 (37-38) 2020

РАК ГРУДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Резюме. 17-18 мая 2012 г. в Черкассах состоялся семинар, посвященный крайне актуальной проблеме — диагностике и лечению рака грудной железы (РГЖ). Данная патология прочно заняла лидирующее место в структуре онкологической заболеваемости у женщин, значительно влияя на продолжительность и качество их жизни. Как диагностировать заболевание на ранних стадиях и определить оптимальную тактику ведения каждой пациентки, что следует учитывать при борьбе с наиболее агрессивными формами РГЖ, как свести к минимуму нежелательное действие терапии и сохранить эстетику женского тела и качество жизни пациенток — таковы ключевые вопросы, которые были рассмотрены в докладах участников семинара из различных городов Украины, а также Москвы.

Семинар начался докладом заведующего отделом организации противораковой борьбы Национального института рака (НИР). А.В. Гайсенко «Рак грудной железы. Состояние проблемы». Докладчик отметил, что для объективной оценки проблемы важно учитывать не только показатели заболеваемости и смертности в стране, но и уровень валового национального продукта, финансирование системы здравоохранения, долю расходов на лечение злокачественных новообразований и т.д. Данные экономические показатели играют важную роль в предопределении основных проблемных вопросов в отношении рака грудной железы (РГЖ). По данным саммита Breast Health Global Initiative (2010), в странах со средним уровнем дохода (к которым относится и Украина) более низкая достоверность статистики рака, менее эффективные программы его раннего выявления, недостаточное ресурсное обеспечение работниками мультидисциплинарных центров оказания медицинской помощи пациенткам с РГЖ, низкий уровень информационно-пропагандистской работы среди населения. Совокупность этих факторов находит отражение в длительности жизни пациенток этой категории. А.В. Гайсенко отметил, что 5-летняя выживаемость таких больных в Украине ниже, чем в странах Европы и США, и составляет 56,2%, по данным Национального канцер-регистра за период 2000–2004 гг. В докладе были приведены данные, согласно которым РГЖ в Украине лидирует в структуре онкологической заболеваемости и смертности у женщин; характеризуется высокими темпами роста заболеваемости и меньшими — смертности (соответственно +48% и +34%) за последние 20 лет; занимает 3-е место в структуре контингентов больных раком (145,5 тыс.); к 2020 г. прогнозируется умеренный рост заболеваемости РГЖ и незначительное снижение смертности (+13% и -3% соответственно).

Известно, что существенное влияние на прогноз заболевания оказывает его своевременная диагностика. По этой причине особое внимание уделяется развитию ранней диагностики РГЖ, а именно — созданию новых маммологических кабинетов и мобильных диагностических комплексов. Докладчик отметил, что НИР совместно с фондом «Развитие Украины» планируют к осени 2012 г. создать мобильную медицинскую систему для скрининга РГЖ и рака шейки матки. Данный комплекс будет оснащен маммографом, УЗИ-аппаратом, лабораторией, гинекологическим креслом, размещенными в 12-метровом полуприцепе трейлера. Руководить работой такого комплекса будет Центр рака репродуктивной системы, который планируют создать на базе НИР в ближайшее время. Задачей Центра будет организационно-методическое руководство мероприятиями по выявлению злокачественных новообразований репродуктивной системы женщины: разработка научно-методических рекомендаций и обучение персонала работе на мобильных маммографических комплексах.

РАК ГРУДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Следует отметить, что один мобильный маммографический комплекс уже был введен в эксплуатацию в Черкасской области. О результатах его работы рассказал В.В. Парамонов, главный врач Черкасского областного онкологического диспансера (ООД). Он отметил, что в 2005 г. в рамках социальной программы «Вместе против рака груди» Черкасскому ООД был предоставлен мобильный маммографический комплекс, оснащенный маммографом «МАММОМАТ 1000», для бесплатного обследования женщин в сельской местности. Для обеспечения его работы в период 2006–2011 гг. из областного бюджета было выделено более 3,5 млн грн. Для рационального использования комплекса проведена предварительная подготовка в несколько этапов: скрининг пациенток по стандартному опросу; предварительный осмотр пациенток медперсоналом района для выявления патологических изменений в грудной железе и определения факторов риска; осмотр предварительно отобранных пациенток хирургами, гинекологами при необходимости — специалистами ООД. После предварительной подготовки сформированы группы женщин, подлежащие маммографическому исследованию. За период 2006–2011 гг. осуществлено 111 выездов в районы и обследовано 25 тыс. женщин. Патология была обнаружена в 3791 случае, среди которых 2809 — предонкопатология (узловой фиброаденоматоз, склерозирующий аденоз, интраканаликулярные фиброаденомы, внутрипротоковые папилломы). В.В. Парамонов подытожил, что хотя одного мобильного маммографического комплекса для организации скрининговой программы недостаточно, он явился мощным информационно-просветительским средством: параллельно с проведением обследований женщинам вручали буклеты, содержащие информацию о РГЖ и способах его диагностики.

Профессор И.И. Смоланка, заведующий отделением опухолей грудной железы и ее реконструктивной хирургии НИР, ознакомил присутствующих с современными направлениями комплексного лечения первичного РГЖ. Он отметил, что РГЖ по-прежнему занимает лидирующее место среди злокачественных новообразований у женщин и обратил внимание на тот факт, что к 2020 г. прогнозируется сохранение высокой распространенности РГЖ на фоне увеличения заболеваемости колоректальным раком, раком предстательной железы у мужчин и снижения доли рака желудка и легких в структуре онкологической патологии. Докладчик напомнил, что комплексное лечение при РГЖ включает хирургическое вмешательство, лучевую, химио-, таргетную и гормонотерапию. Он отметил, что, по данным НИР, доля мастэктомий среди хирургических вмешательств значительно сократилась, в то время как удельный вес квадрантэктомий с лимфодиссекцией и реконструктивных операций повысился.

А.С. Крахмалева (отдел лучевой и ультразвуковой диагностики НИР) рассказала о способах диагностики РГЖ. На сегодняшний день диагностика включает клинический, лучевой и гистологический методы. Лучевой метод объединяет рентгенографию и УЗ-исследование грудных желез, а также выполнение биопсии под контролем одного из них. Докладчик напомнила об обязательном проведении обзорной маммографии (МГ) в двух взаимно перпендикулярных проекциях. Уточнить локализацию и структуру новообразования помогают дополнительные методы: прицельная МГ, прицельная МГ с прямым увеличением, МГ в нестандартных укладках, аксиллография (рентгенография подмышечных областей). При наличии выделений из соска определить изменение внутригрудных протоков помогает дуктография, дуктография с двойным контрастированием протоков, пневмокистография. В настоящее время выполняют и рентгенографию удаленного сектора, что особенно актуально при проведении органосохраняющих операций, — при рентгенологическом обследовании удаленного сегмента железы можно сопоставить объем ранее диагностированного образования с таковым в удаленном участке. Популярным становится соноэластографическое исследование, позволяющее проводить качественную оценку жесткости в виде цветового картирования и количественную оценку деформаций тканей, зависимую от приложенного давления, а также от размера органа и состояния его тканей.

С.В. Клименко (Национальный центр радиационной медицины НАМН Украины) выступил с докладом «Определение гиперэкспрессии гена HER2 у больных РГЖ». Он отметил, что гиперэкспрессия данного гена предопределяет течение заболевания, плохой ответ на терапию в режиме CMF, ответ на антрациклины, резистентность к тамоксифену, как правило, высокий ответ на лечение трастузумабом (Герцептин). Докладчик отметил, что сегодня определить экспрессию HER2 можно двумя методами: иммуногистохимическим (ИГХ) и использованием флюоресцентной гибридизацией in situ (FISH). В настоящее время более доступным является ИГХ метод, позволяющий одновременно обрабатывать большое количество образцов, свести к минимуму технологическое время и теоретически легко интерпретировать результаты. Однако вместе с тем он не лишен и недостатков: данный метод является количественным, а потому должен тщательно контролироваться; незначительные отклонения от протокола влияют на чувствительность и специфичность реакций; интерпретация результатов субъективна и зависит от опыта исследователя. Исходя из вышесказанного, докладчик сделал вывод, что использование FISH может быть особенно актуально в тех случаях, когда существует наиболее высокая вероятность получения ложно­поло­жи­тель­ных или ложно­отрицательных результатов — при ИГХ+/++. Проведение FISH в данном случае позволяет избежать необоснованного назначения анти-HER2-терапии или необоснованной отсрочки ее назначения. В частности, по словам докладчика, до 10% больных могут не получать необходимую и показанную им анти-HER2-терапию. В то же время С.В. Клименко обратил внимание и на необходимость критического отношения к данным FISH-тестирования. Так, при получении соотношения HER2/CEP17 меньше 1,8 оче­вид­ным становится отсутствие амплификации гена HER2, а значит и отсутствие ответа на анти-HER2-лечение. Сомнений в отношении получения положительного ответа на таргетную терапию не возникает при соотношения HER2/CEP17 больше 2,2, ука­зы­вающем на наличие амплификации. Если же результат находится в пределах 1,8–2,2, важно смотреть не только на соотношение HER2/CEP17, но и на абсолютное количество каждого на паттерне гибридизации. Многократное увеличение копий гена HER2 даже на фоне аналогичного увеличения количества СЕР17 может указывать на положительную реакцию в ответ на таргетную терапию.

О.И. Кострыба (НИР) подробно остановился на вопросах, касающихся детекции «сторожевого» лимфатического узла (СЛУ) при органосберегающих операциях у больных РГЖ. Лимфодиссекция позволяет улучшить отдаленные результаты лечения, обеспечить профилактику локо-регионарных рецидивов заболевания, а морфологическое исследование удаленных лимфоузлов (ЛУ) — уточнить стадию заболевания и адекватно скорректировать адъювантное лечение. Вместе с тем осложнения, возникающие при ее проведении (лимфорея, болевой синдром, лимфостаз и др.), способствовали поиску альтернативной тактики проведения оперативных вмешательств, позволяющих уменьшить объем регионарной лимфодиссекции и избежать неоправданно травматичных хирургических вмешательств при интактных ЛУ. С этой целью может быть использована детекция СЛУ. Для введения такой методики в практику, по словам докладчика, хирурги должны достичь 85–90% уровня детекции СЛУ, а при срочном гистологическом исследовании СЛУ уровень ложноотрицательных результатов не должен превышать 5%. С целью определить информативность интраоперационной детекции СЛУ для возможности дальнейшего уменьшения объема регионарной лимфодиссекции на базе НИР было инициировано исследование, включившее 85 больных, имевших показания к детекции СЛУ. Для проведения данной манипуляции использовали радиофармпрепарат (РФП) или 1% раствор метиленового синего. Было установлено, что детекция СЛУ была удачной в 90,6% случаев (90% — для РФП, 90,8% — для 1% раствора метиленового синего). Ложноотрицательный результат обнаружен в 1 случае применения РФП. Полученные данные, подытожил докладчик, подтверждают актуальность и эффективность интраоперационного исследования СЛУ, позволяющего определить стадию РГЖ и объем дальнейшего оперативного вмешательства.

«Тройной негативный РГЖ: эффективность терапевтических решений с позиций доказательной медицины» — тема актуального доклада О.В. Пономаревой (Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАНУ). Особый интерес специалистов к проблеме вызван агрессивностью клинического течения данной формы заболевания и незначительным количеством молекулярных мишеней, которые можно использовать для воздействия на опухолевую ткань. Докладчик напомнила о классификации РГЖ, предложенной C.M. Perou и T. Sorlie, основанной на вариациях набора экспрессируемых генов и корреляции генетических характеристик опухоли с отдаленными результатами лечения: группа 1 включает опухоли с низкой экспрессией (или отсутствием экспрессии) рецепторов эстрогенов (РЭ) и некоторых дополнительных факторов, экспрессируемых РЭ + опухолями (1а — опухоли, подобные базальному эпителию грудной железы; 1b — подгруппа ERBB2+; 1с — опухоли, клетки которых подобны нормальным клеткам грудной железы); группа 2 (подтипы А, В, С) включает РЭ + опухоли, клетки которых подобны люминальному эпителию. Опухоли базального подтипа и подтипа ERBB2+ имеют наиболее высокую частоту полных морфологических регрессий — 45% при проведении неоадъювантной терапии; для опухолей люминального типа данный показатель в среднем составляет 6%. В то же время связь подтипа опухоли с выживаемостью выглядит по-иному: самая короткая длительность жизни у пациентов — с базальноподобными опухолями и РГЖ подтипа ERBB2+. Для опухолей люминального типа характерна более высокая выживаемость. В настоящее время чаще используют другую классификацию, основанную на ИГХ исследовании РЭ, рецепторов прогестерона (РП), а также HER2neu, наличие которых предопределяет возможность применения таргетной терапии: люминальный А (РЭ+ и/или РП+/ HER2neu-); люминальный В (РЭ+ и/или РП+/ HER2neu+); HER2neu+ (РЭ- и/или РП-/ HER2neu+); базальноподобный (РЭ- и/или РП-/ HER2neu-).

До недавнего времени считалось, что базальноподобный подтип опухоли (имеющий тройной негативный фенотип) характеризуется отсутствием молекулярных мишеней в опухолях и, соответственно, — отсутствием эффективности таргетной терапии, а также необходимостью проведения химиотерапии в полном объеме. В основе агрессивного фенотипа базальноподобных опухолей лежит соответствующий генотип, свидетельствующий об их происхождении из наименее дифференцированных (вероятно, даже стволовых) клеток. Возможным путем преодоления их устойчивости к консервативному противоопухолевому лечению может быть использование дифференцирующих агентов, стимулирующих экспрессию «спящих» рецепторов на поверхности опухолевой клетки. При тройном негативном РГЖ оправданным может быть и использование агрессивных химиотерапевтических режимов с целью добиться полного морфологического ответа. Сравнение активности различных химиотерапевтических режимов при тройном негативном РГЖ показало, что наиболее высокую частоту (45–58%)полных ответов индуцируют антрациклин-таксановые режимы; немного ниже (35–40%) данный показатель для режимов, включающих препараты платины. Докладчик отметила все более широкое применение препарата иксабепилон, назначение которого в монорежиме позволяет достичь полного ответа в 15% случаев, а в сочетании с капецитабином (Кселода) — в 30%.

В настоящее время рассматриваются возможности применения таргетной терапии для тройного негативного РГЖ. Так, разрабываются режимы, сочетающие химио- и таргетную терапию, а именно: ингибиторы RAPR (BSI-201 — инипариб), карбоплатин и гемцитабин. Данная комбинация позволяет получить 52% ответов на терапию при паллиативном лечении в адъювантном режиме. Особого внимания заслуживает еще одно направление — антиангиогенная терапия. Введение бевацизумаба (Авастина) в клиническую практику весьма интересно и оправдано. Так, при применении в неоадъювантном режиме бевацизумаба, доцетаксела и капецитабина отмечается 67% полных ответов. Изучение отдаленных результатов такой терапии продолжается. Показано также, что при применении в первой линии паллиативной терапии бевацизумаба и паклитаксела выживаемость без прогрессирования вдвое выше, чем у пациенток группы контроля, принимавших только паклитаксел. В заключение О.В. Пономарева подчеркнула необходимость максимально индивидуализировать медикаментозную терапию при злокачественных новообразованиях. Что касается базальноподобного варианта РГЖ, то с практической точки зрения современные данные не нашли отражения в каких-либо специфических подходах к лечению, кроме очевидной нецелесообразности назначения таким больным гормональной и анти-HER2-терапии.

С.А. Лялькин рассказал о современных подходах к адъювантной терапии при РГЖ. Он напомнил, что ключевыми моментами в ее выборе является оценка риска рецидива опухоли, а также чувствительности к определенным видам терапии, позволяющая отдать предпочтение лучевой, химио-, гормоно- или таргетной терапии. Докладчик рассказал о результатах исследований, согласно которым комбинация антрациклинов и таксанов имеет скромное преимущество по сравнению с антрациклинами, что делает логичным их использование при гиперэкспрессии HER2 и тройном негативном РГЖ. Он также остановился на вопросах применения таргетной терапии в случае наличия молекулярных мишеней на опухолевых клетках. Так, при HER2 + РГЖ эффективным является трастузумаб: его назначение в течение 1 года параллельно с химиотерапией или последовательно снижает частоту рецидивов.

О стереотаксических методах в диагностике и лечении синдрома непальпируемого образования грудной железы рассказал А.А. Борота (Донецкий областной противоопухолевый центр (ДОПЦ)). Он отметил, что УЗ-исследование и МГ не всегда позволяют выявить изменения структуры грудной железы на ранних стадиях, что указывает на оправданность использования стереотаксических методов при диагностике. В частности, при использовании стереотаксической трепан-биопсии достоверность результатов достигает 87–96%. Из 123 трепан-биопсий, проведенных на базе ДОПЦ в 2011 г., ложноположительные результаты не наблюдались, а доля ложноотрицательных составила 4,6%.

О современных принципах неоадъвантной терапии при HER2+ РГЖ рассказала Л.Г Жукова (Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина, Москва). Для начала она отметила актуальность использования неоадъювантной химиотерапии (НХТ) как при исходно операбельном РГЖ (поскольку способствует выполнению органосохраняющих операций, эрадикации микрометастазов), так и при исходно неоперабельном (позволяя достичь операбельности опухоли). Однако наряду с этим она отметила и значение для выживаемости без локального рецидива проведения системного лечения в адъювантном режиме. Л.Г. Жукова рассказала о результатах исследования GeparTrio, целью которого была разработка стратегии НХТ в зависимости от эффекта после 2 курсов по схеме ТАС доцетаксел + доксорубицин + циклофосфамид). Важность определения дальнейшей тактики ведения пациента оказалось очевидной. Так, в случае эффективности выбранного режима увеличение курсов до 6–8 по схеме ТАС повысило выживаемость больных. Аналогичные результаты были получены и при изменении режима химиотерапии в случае неэффективности 2 TAC, когда дальнейшее лечение осуществляли по схеме NX (винорельбин + капецитабин). Причем коррекция режима позволила отметить значимое увеличение выживаемости без прогрессирования, особенно при люминальных подтипах РГЖ.

Отмечена также роль трастузумаба в НХТ при РГЖ. Так, по результатам 3-летнего наблюдения участниц исследования NOAH включение данного препарата в схему химиотерапевтического лечения (доксорубицин + паклитаксел) позволило отметить клинический эффект у 89% пациентов (в группе контроля — у 77%); полную морфологическую регрессию — 39% (против 20% в контроле); частоту органосохраняющих операций — 23% (против 12,5%); 3-летнюю бессобытийную выживаемость — 71% (против 56%); 3-летнюю общую выживаемость — 87% (против 79%).

Трастузумаб уже нашел применение в онкологической практике, в то время как возможности использования пертузумаба продолжают активно изучать. Докладчик отметила результаты исследования CLEOPATRA, согласно которым добавление пертузумаба к первой линии терапии HER2+ метастатического РГЖ (трастузумаб/доцетаксел) значительно увеличивает медиану выживаемости без прогрессирования — на 6,1 мес. При этом отмечена контролируемость токсичности такой комбинации, которая не приводила к изменению режима лечения. По словам Л.Г. Жуковой, результаты первого запланированного анализа данного исследования оказались настолько впечатляющими, что FDA рассматривает возможность одобрения уже летом 2012 г. комбинации пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела в качестве первой линии лечения HER2+ метастатического РГЖ. В заключение докладчик отметила, что добавление анти-HER2-терапии в неоадъювантные режимы позволяет улучшить результаты лечения больных с HER2+ РГЖ. При этом перспективным направлением терапии является двойная блокада HER2, когда применяются два препарата, действие которых направлено на данный рецептор.

Какой подход к хирургическому лечению больных РГЖ является наиболее современным с точки зрения спе­циалистов НИР? На этот вопрос ответил О.И. Сидорчук. Не секрет, что для пациентов важно не только сохранение длительности жизни, но и ее качества. Последнее может быть достигнуто за счет проведения органосохраняющих операций и маммопластики хирургом-маммологом. Если объем тканей грудной железы, подлежащих удалению (когда интраоперационная гистологическая чистота краев оценивается как R0), не превышает 25% от объема железы, выполняется органосохраняющая операция на железе, при необходимости дополняемая коррекцией формы и/или размера другой железы. Если же данный объем превышает 25% и при этом достаточно тканей для создания донорского лоскута, выполняется мастэктомия с одномоментной реконструкцией грудной железы аутологичными тканями. В случае, когда объем тканей грудной железы, подлежащих удалению, превышает 25% объема железы, но недостаточно тканей для создания донорского лоскута, выполняется подкожная мастэктомия с одномоментным эндопротезированием грудной железы, дополняемая коррекцией другой железы. Докладчик отметил, что для оптимизации лечения пациенток с РГЖ используется программа комплексного лечения «Fast track surgery» (FTS) — хирургия быстрого восстановления, зарекомендовавшая себя в кардиохирургической практике и абдоминальной хирургии. Особенности ведения пациенток по этой программе на предоперационном, интраоперационном и послеоперационном этапе призваны сократить период нахождения в стационаре, уменьшить количество послеоперационных осложнений и снизить материальные затраты на лечение. По словам О.И. Сидорчука, за период 2008–2010 гг. FTS была использована у 888 пациенток, в то время как стандартный протокол ведения пациенток с РГЖ — у 311 пациенток. При этом частота осложнений в обоих случаях достоверно не отличалась (58 и 62% соответственно), тогда как различия в среднем количестве койко-дней были более существенными (в случаях одномоментной коррекции и второй железы показатели составили 12,1 дня при FTS против 14,1 дня при стандартном ведении). В заключение О.И. Сидорчук отметил, что широкое использование концепции FTS при лечении пациенток с РГЖ может иметь значительную экономическую эффективность.

В рамках семинара также были рассмотрены вопросы, касающиеся лечения пациенток с местно-распространенными формами РГЖ, метастатическим РГЖ. Участники мероприятия смогли получить консультацию специалиста относительно юридических аспектов осуществления врачебной деятельности. Радушный прием ожидал гостей не только в конференц-зале, но и в Черкасском областном онкологическом диспансере — гостям провели экскурсию по зданиям данного учреждения и ознакомили с особенностями работы отделений.

Анна Корчинская

Коментарів немає » Додати свій
Leave a comment