Номер Т. 10, № 1-2 (37-38) 2020

Сучасні методи імунотерапії раку нирки (огляд літератури)

Скачкова О.В., Храновская Н.Н., Стаховский А.Э.

Резюме. Наведено класифікацію та аналіз ефективності методів неспецифічної та специфічної імунотерапії за останні 10 років у хворих на локалізований та метастатичний нирково-клітинний рак. Показано перспективи використання специфічної імунотерапії, включаючи вакцини на основі аутологічних пухлинних клітин, пептидів і дендритних клітин, навантажених пухлиноасоційованими антигенами, у хворих на нирково-клітинний рак.

Резюме. Приведены классификация и анализ эффективности методов неспецифической и специфической иммунотерапии за последние 10 лет у больных локализованным и метастатическим почечно-клеточным раком. Показаны перспективы специфической иммунотерапии, включая вакцины на основе аутологичных опухолевых клеток, пептидов и дендритных клеток, нагруженных опухольассоциированными антигенами, у больных почечно-клеточным раком.

Ежегодно в мире диагностируется 210 тыс. новых случаев заболевания раком почки (РП) и 102 тыс. человек умирают от этого заболевания. В структуре всех злокачественных заболеваний на РП приходится 2–3%, при этом основная доля больных регистрируется в экономически развитых странах, за исключением Дании и Швеции [16]. В структуре онкологической заболева­емости населения Украины РП находится на 9-м месте среди мужчин и на 12-м среди женщин, а с 2001 по 2008 г. заболеваемость РП увеличилась почти в 2 раза (у мужчин с 39,4 до 71,2 случая, а у женщин —с 30,5 до 55,4 на 100 тыс. населения [4].

РП характеризуется довольно вариабельным и непредсказуемым клиническим течением, что обусловлено генетической гетерогенностью и морфологическим разнообразием этой группы опухолей [1]. В настоящее время уже при первом выявлении заболевания у 25% пациентов отмечают отдаленные метастазы; локальная инвазия изначально выявляется также в 25% случаев. Золотым стандартом в лечении локализованного РП считается радикальная нефрэктомия; однако установлено, что у 30% пациентов в дальнейшем развиваются метастазы [39]. На сегодняшний день 5-летняя выживаемость в группе больных диссеминированным РП составляет всего 5–10% [27]. Таким образом, результаты лечения метастатического РП остаются крайне неудовлетворительными.

Как известно, почечно-клеточный рак (ПКР), составляющий до 85% всех злокачественных новообразований почки, нечувствителен к лучевой (ЛТ), химио- (ХТ) и гормонотерапии (ГТ). Применение гормональных и химиопрепаратов не приводит к улучшению результатов лечения, и общий ответ составляет

Известно, что течение метастатического ПКР (мПКР) характеризуется целым рядом особенностей, основными из которых являются случаи спонтанной регрессии и продолжительной стабилизации болезни. Несмотря на то что данные явления регистрируются редко (не более чем в 1–3 и 20% случаев соответственно), сама вероятность их возникновения указывает как на важную роль иммунной системы в развитии данного заболевания, так и на возможность формирования спонтанного или индуцированного лекарственными методами противоопухолевого иммунного ответа у отдельных больных.

Многофакторный и метаанализ показали, что существует группа пациентов, у которых с высокой вероятностью можно ожидать успех иммунотерапии (ИТ) [21]. В обзоре нами представлены современные концепции ИТ при лечении ПКР, а именно: применение неспецифической и специфической ИТ, а также проанализирована их эффективность.

Неспецифическая иммунотерапия

Изучением терапевтического потенциала ИТ в лечении пациентов с ПКР занимаются на протяжении последних 30 лет. В серии клинических испытаний была показана противоопухолевая активность цитокинов, таких как интерлейкин-2 (ИЛ-2) и интерферон (ИФН-α). ИФН-α является членом плейотропного семейства белков, обладающих антивирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным свойствами [38, 39]. Основное иммуномодулирующее свойство ИЛ-2 состоит в активации цитотоксических Т-лимфоцитов при взаимодействии со специфическими рецепторами на их мембране [6]. Начиная с 1980 г. активно проводится исследование эффективности применения этих цитокинов в отдельности и в комбинации в терапии мПКР.

В работе R.M. Bukowski и соавторов (2002) установлено, что частота достижения терапевтических ответов для ИЛ-2, ИФН-α и применения их в комбинации составила 15, 12 и 20% соответственно [8]. В метаанализе S. Negrier и соавторов медиана общей выживаемости оказалась равной 12,8 мес [29]. Также были предприняты попытки комбинирования ИЛ-2 и ИФН-α с другими цитокинами (гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), ИФН-γ, ИЛ-12), химиотерапевтическими препаратами (флуороурацил, винбластин, капецитабин, гемцитабин) и другими веществами (цисретиноевая кислота, талидомид), однако исследования не показали различий в эффективности применения этих комбинаций по сравнению с результатами контрольных групп, получавших ИЛ-2 или ИФН-α в монотерапии [13, 25, 27, 30].

Более высокая эффективность цитокинотерапии отмечалась в группе больных мПКР с благоприятными прогностическими характеристиками, определяемыми в соответствии с критериями Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), где полные или частичные регрессии регистрировались в 30–35% случаев [26]. У отдельных пациентов с мПКР (3–5%) с помощью данного метода удавалось достичь длительной полной ремиссии заболевания, что свидетельствовало об излечении. Однако в целом эффективность неспецифической ИТ с применением различных цитокинов или их комбинаций так и осталась невысокой, особенно при лечении больных мПКР с плохим прогнозом. Проведение цитокинотерапии в адъювантных целях после выполнения радикальной нефрэктомии также не способствовало увеличению безрецидивной выживаемости [7, 9, 24]. Таким образом, поиск методов более эффективной ИТ для ПКР остается актуальной проблемой.

Специфическая иммунотерапия

Противоопухолевые вакцины на основе опухолевых клеток. Обнаружение Т-клеточных инфильтратов в опухоли и клонов опухоль-специфических CD8 Т-лимфоцитов, а также открытие MHC-опосредованных (major histocompability complex, МНС — главный комплекс гистосовместимости) специ­фических опухолевых антигенов положили начало разработке концепции о специфическом противоопухолевом иммунном ответе при онкологическом заболевании [36]. Считается, что воздействия, направленные на формирование специфических противоопухолевых иммунных реакций в организме с помощью вакцин, могут быть наиболее эффективными методами повышения эффективности основного лечения больных ПКР.

Под вакцинами в онкологии подразумевают биологические препараты для активной иммунопрофилактики и иммунотерапии, содержащие опухоль­ассоциированные антигены (ОАА). На их введение система иммунитета отвечает каскадом реакций, которые в конечном итоге приводят к целенаправленному лизису опухолевых клеток (ОК) [3]. Предпринято множество попыток применять ОК для создания вакцин против опухолей различных гистологических типов, локализаций и стадий заболевания. Вакцины создавали из живых генетически модифицированных (трансфекция генов цитокинов, молекул костимуляции и др.) и немодифицированных опухолевых, эмбриональных клеток, а также из девитализированных различными способами ОК и их разных фрагментов. Применяли вакцины отдельно или в комплексе с различными адъювантами.

Применение вакцин, созданных на основе аутологичных ОК, основано на идее, что ОК являются источником ОАА, которые после технологических изменений смогут вызвать противоопухолевый иммунологический ответ в организме [10, 11].

На сегодняшний день опубликованы результаты только двух рандомизированных исследований 3-й фазы эффективности вакцин на основе ОК и отдельных пептидов у больных ПКР. Показано, что включение вакцины на основе ауто­логичных ОК (Reniale, LipoNova, Germany) в адъювантном режиме после нефрэктомии способствуют существенному улучшению 5-летней безрецидивной и общей выживаемости у больных неметастатическим ПКР с высокой степенью риска развития рецидива. Наилучшие результаты были получены у больных ПКР T3-стадии заболевания. (таблица) [33].

Таблица. Исследования эффективности противоопухолевых вакцин на основе немодифицированных и генно-модифицированных
опухолевых клеток у больных ПКР
Автор
исследования
Тип вакцины Количество
пациентов
Стадия
заболевания
Фаза исследования Время
до прогрессирования
Дополнительное лечение Результат
Galligioni Е. et al. (1996) Облученные аутологичные ОК 120 I–III 2 13 мес БЦЖ 5-летняя БВ ― 63%
(контроль ― 72%) р=0,21
Jocham D. et al. (2004) Лизат аутологичных ОК 379 рТ2-3bрN0-3M0 3 47,8 мес 5-, 6-летняя БВ ― 77,4; 72%
(контроль ― 67,8 и 59,3%), р=0,0204
Pizza G. et al. (2004) Облученные аутологичные ОК + ИЛ-2 30 мПКР 2 170,5 дня 1 ПО, 4 ЧО, 9 СП
Fishman M. et al. (2008) Облученные аутологичные ОК + В.7 66 IV 2 ИЛ-2 3 ПО, 5 ЧО, 64 СП
Dudek A.Z. et al. (2008) Плазматические мембраны аутологичных ОК 31 IV 2 5 СП
ЦФ 4 СП
ЦФ + ИЛ-2 1 ПО, 3 СП
May M. et al. (2009) Лизат аутологичных ОК 495 рТ2-3pNx-2M0 3 5-, 10-летняя ОВ: 80,6; 68,9%
(контроль ― 79,2; 62,1%), р=0,066
pT3Nx-2M0

5-, 10-летняя ОВ:

71,3; 53,6% (контроль ― 65,4; 36,2%), р=0,022

БВ ― безрецидивная выживаемость; ОВ ― общая выживаемость; ПО ― полный ответ; ЧО ― частичный ответ; СП ― стабилизация процесса; ЦФ ― циклофосфамид.

В таблице также представлены результаты наиболее масштабных пилотных нерандомизированных исследований противоопухолевых вакцин на основе ОК [12, 14, 18, 23, 32]. В одном из этих исследований (Fishman М. и соавт., 2008) было показано, что применение противоопухолевых вакцин в адъювантном режиме у пациентов, подвергшихся радикальной нефрэктомии, демонстрировало снижение частоты развития рецидивов на 10% (с 33 до 23%) при наблюдении в течение 5 лет [12]. В то же время у больных с диссеминацией опухолевого процесса данный подход оказался малоэффективным. Возможно, более высокая эффективность применения этого метода в адъювантном режиме связана с тем, что иммунный ответ у пациентов с минимальной опухолевой массой скомпрометирован в меньшей степени. ИТ на основе аутологичных ОК, модифицированных генами цитокинов (GM-CSF и/или IL-2) или костимуляторных молекул B7-1, также не принесла ожидаемых результатов.

Противоопухолевые вакцины на основе пептидов. Противоопухолевые пептидные вакцины базируются на генетически идентифицированных ОАА и могут включать: естественные и рекомбинантные ОАА, белки теплового шока и так далее.

На сегодняшний день наибольший интерес вызывают исследования с использованием комплекса пептидов белков теплового шока. Белок теплового шока (Heat-shock protein, HSP) — полипептидный комплекс, присущий всем формам жизни, относящийся к классу шаперонов. Шапероны несут ответственность за фолдинг белка в клетке, то есть превращение белка вторичной структуры в белок третичной структуры. Важное свойство белков теплового шока — участие в презентации антигенов совместно с MHC-молекулами на клеточной поверхности. Это свойство было замечено иммунологами более 60 лет назад и взято на вооружение для создания пептидных вакцин. При изготовлении противоопухолевых вакцин белок теплового шока играет роль адъюванта [19].

Наиболее изучена противоопухолевая вакцина на основе белков теплового шока Онкофаг (Oncophage, HSPPC-96, vitespen, Antigenics, USA). Онкофаг — индивидуализированная противоопухолевая вакцина, получа­емая из аутологичной опухолевой ткани пациента. По данным Международного многоцентрового рандомизированного открытого исследования III фазы, включавшего более 700 пациентов с локализованным и местно-распространенным ПКР, опубликованы результаты, свидетельствующие о снижении на 48% риска развития рецидива у больных неметастатическим ПКР промежуточного риска (Ib/II стадия по AJCC, высокая степень злокачественности, III стадия T1/2/3a по AJCC, низкая степень злокачественности). В этом исследовании при среднем периоде наблюдения 3,8 года зафиксировано 30 (16,3%) рецидивов в группе лечения вакциной Онкофаг и 55 (30,9%) — в группе наблюдения (p=0,004, относительный риск 0,521, n=362) [40].

Недостатками вакцины Онкофаг является сложность процедуры ее получения, высокая стоимость. Из преимуществ данной вакцины следует отметить индивидуализацию терапии, показания к применению на стадиях Т1-Т2 (Fuhrman 3-4), Т3а (Fuhrman 1-2) (без признаков остаточной опухоли или метастазов). Препарат Онкофаг разрешен к применению в Российской Федерации с 2008 г.

Исследования других авторов с использованием синтетических пептидов (СА-9, WT-1, комбинаций различных пептидов), а также девитализированных нагреванием Mycobacterium vaccae SRL172, которые экспрессируют белки теплового шока и сходные с ОК антигены, проходят I фазу клинических испытаний, и их результаты свидетельствуют о частичной эффективности приблизительно у 39% больных мПКР [16, 35, 37].

Противоопухолевые вакцины на основе дендритных клеток. Мощными адъювантами естественного происхождения, имеющими существенные преимущества по сравнению с адъювантами синтетического происхождения, могут быть антигенпрезентирующие клетки (АПК) иммунной системы — дендритные клетки (ДК). Исследования последних десятилетий, ознаменовавшиеся раскрытием ряда молекулярных механизмов, определяющих формирование, распознавание, процессинг и антигенную презентацию в иммунном ответе поставили эти клетки на одно из центральных мест в иммунологии. ДК играют ключевую роль в формировании и развитии противоопухолевого иммунитета, благодаря своей способности представлять ОАА и активировать все клетки, относящиеся к основным эффекторам противоопухолевого иммунитета: цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ), натуральные киллеры (НК), Т-клетки со свойствами НК (НКТ-клетки). ДК способны индуцировать как первичный, так и вторичный иммунные ответы, инициировать запуск цитокинового каскада (ИФН-a/b, ИФН-γ, ИЛ-12, ИЛ-15 и ИЛ-18). Кроме того, они являются связующим звеном между природным и адоптивным иммунитетом [5].

В последнее время проводятся интенсивные исследования, которые направлены на изучение возможности применения ДК в противоопухолевой ИТ онкологических больных. Для этого разрабатываются специальные протоколы получения достаточного количества зрелых ДК, которые генерируют из предшественников (моноцитов периферической крови, CD34-клеток костного мозга), нагружают аутологичными ОАА или единичными пептидами и реинфузируют больным, используя различные способы введения: внутривенный, внутрикожный, в регионарные лимфатические узлы. Противоопухолевый эффект достигается повторными введениями таких ДК в режиме вакцинотерапии [5, 12, 15, 34].

Известно, что у онкологических больных количество и функциональная активность ДК значительно подавлены за счет действия супрессорных факторов, которые секретируют опухоль (ИЛ-10, трансформирующий фактор роста-β (ТФР-β) и др.). Это выражается в сниженной миграции ДК в лимфатические узлы, а также в отсутствии адекватной презентации антигенов специфическим Т-лимфоцитам, в сниженной активности секретировать ИЛ-12 и ИЛ-2, а также ИФН-γ в ответ на ОАА. Следует отметить, что негативное влияние опухоли на ДК усиливается с увеличением степени распространенности опухолевого процесса. Предполагается, что ИТ зрелыми, генерированными in vitro ДК, нагруженными ОАА, позволяет преодолеть иммунологическую толерантность организма к опухоли.

ИТ на основе ДК является сравнительно новым методом. С 1999 г. проведено около 20 пилотных клинических исследований вакцин на основе ДК, в которые включено 256 пациентов с мПКР. Эти исследования являлись нерандомизированными и многие из них не включали контрольные группы. В них продемонстрирована безопасность и эффективность данного подхода у части больных мПКР [2, 20, 22, 31, 33]. В среднем клинический эффект ДК-вакцинотерапии отмечен у 37% пациентов. Объективные эффекты, частота которых в рамках клинических исследований I–II фазы колебалась от 7 до 41%, как правило, сопровождались развитием иммунологического ответа клеточного типа. Такая большая разница в показателях эффективности может объясняться как особенностями отбора больных для вакцинотерапии, так и модификациями самой вакцины, различиями в дозовых режимах и способах введения.

В целом, вакцинотерапия на основе ДК при ПКР является перспективным и удобным подходом, так как ДК можно генерировать из моноцитов периферической крови в присутствии ГМ-КСФ/ИЛ-4 в достаточном количестве. В качестве источника ОАА возможно использование не только лизата из аутологичных ОК, получение которых ограничено хирургическими возможностями, но и синтезированных in vitro иммуногенных пептидов ОАА (MUC1, c-MET, G250/СА-9, WT-1, MAGE-6, теломераза и др.).

В Национальном институте рака (Украина) исследования эффективности вакцинотерапии на основе ДК, нагруженных модифицированными лиофилизированными аутологичными ОК, у больных ПКР проводятся с 2009 г. Показано, что ДК-вакцинотерапия сопровождается определенным иммунологическим и клиничес­ким эффектом. Это открывает дальнейшие перспективы применения данного метода специфической ИТ у больных ПКР.

Заключение

В последние годы новые таргетные препараты, преимущественно с антиангиогенным механизмом действия, все более широко применяются для лечения больных мПКР и постепенно вытесняют ИТ с использованием цитокинов. Вместе с тем место специфических методов ИТ в комплексном лечении ПКР все еще остается неясным.

Анализируя вышеизложенное, можно сделать вывод, что специфическая ИТ при ПКР требует дальнейшего усовершенствования и клинических исследований, в частности, стандартизации протоколов получения противоопухолевых вакцин и их применения, в том числе в комбинации с цитокинотерапией, а также проведения масштабных рандомизированных клиничес­ких исследований с включением больших групп пациентов. Возможно, данный метод лечения при грамотном определении показаний к его использованию и правильном отборе больных на основе клинических и иммунологических параметров не будет уступать по своей эффективности современным таргетным подходам при меньшем количестве побочных эффектов.

Литература

  • 1. Клиническая онкоурология. Б.П. Матвеева (ред.) (2003), Вердана, Москва, 153 с.
  • 2. Носов Д.А., Борунова А.А.,. Чкадуа Г.З. (2010) Вакцинотерапия на основе дендритных клеток у больных почечно-клеточным раком. Онкоурология, 2: 22–31.
  • 3. Потебня Г.П., Лисовенко Г.С. (2010) Биотерапия рака: достижения и перспективы. Онкология, 12.(3): 237–241.
  • 4. Рак в Україні, 2007–2008. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби. Бюл. Нац. канцер-реєстру України, Київ, 2009, № 10: 52.
  • 5. Храновская Н.Н., Гриневич Ю.А. (2008) Антигенпрезентирующие дендритные клетки миелоидного происхождения: фенотип, функции, противоопухолевая активность, использование в специфической иммунотерапии больных со злокачественными новообразованиями. Специфічна імунотерапія в онкології: Актуальні питання специфічної імунотерапії хворих на злоякісні новоутворення. Матеріали наук.- прак. конф., Умань, Київ, с. 81–144.
  • 6. Alatrash G., Bukowski R.M., Tannenbaum C.S. et al. (2006) Interluken. Cancer chemother. and biother. – principles and practice, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, р. 767–808.
  • 7. Atzpodien J., Schmitt E., Gertenbach U. (2005) Adjuvant treatment with interleukin-2- and interferon-alpha2a-based chemoimmunotherapy in renal cell carcinoma post tumour nephrectomy: Results of a prospectively randomised Trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group (DGCIN). Br. J. Cancer, 92(5): 843–846.
  • 8. Bukowski R.M. (2002) The role of interleukin in metastatic renal cell carcinoma. In Renal and adrenal tumors biology and management. Oxford University Press, 388–399.
  • 9. Clark J., Atkins M., Urba W. et al. (2003) Adjuvant high-dose bolus interleukin-2 for patients with high-risk RCC: A Cytokine Working group randomized trial. J. Clin. Oncol., 21(16): 3133–3140.
  • 10. Dillman R., Barth N., VanderMolen L. et al. (2004) Autologous tumor cell line-derived vaccine for patient-specific treatment of advanced renal cell carcinoma. Cancer Biother. and Radiopharmac.,19(5): 570–580.
  • 11. Dudek A.Z., Mescher M.F., Okazaki I. et al. (2008) Autologous large multivalent immunogen vaccine in patients with metastatic melanoma and renal cell carcinoma. Am. J. of Clin. Oncol.: Cancer Clinical Trials., 31(2): 173–181.
  • 12. Fishman M., Hunter T.B., Soliman H. et al. (2008) Phase II trial of B7-1 (CD-86) transduced, cultured autologous tumor cell vaccine plus subcutaneous interleukin-2 for treatment of stage IV renal cell carcinoma. J. of Immunother., 31(1): 72–80.
  • 13. Fossa S.D., Mickisch G.H., De Mulder P.H.M. et al. (2004) Interferon-alfa with or without 13-cis retinoic acid in patients with progressive, measurable metastatic renal cell carcinoma. Cancer, 101: 533–540.
  • 14. Galligioni E., Quara M., Merlo A. et al (1996)Adjuvant immunotherapy treatment of renal cell carcinoma patients with autologous tumor cells and bacillus Calmette-Guerin: five year results of a prospective randomized study. Cancer, 77(12): 2560-2062.
  • 15. Gilboa E. (2007) DC-based vaccines. J. of Clin. Investigation, 117(5): 1195–1203.
  • 16. Liyama T., Udaka K., Takeda S. et al. (2007) WT1 (Wilms’ tumor 1) peptide immunotherapy for renal cell carcinoma. Microbiol. and Immunol., 51(5): 519–530.
  • 17. Jemal A., Bray F., Center M. et al. (2011) Global cancer statistics. Cancer J. Clin., 61: 221–235.
  • 18. Jocham D., Richter A., Hoffmann L. et al. (2004 )Adjuvant autologous renal tumour cell vaccine and risk of tumour progression in patients with renal-cell carcinoma after radical nephrectomy: phase III, randomised controlled trial. Lancet, 363(9409): 594–599.
  • 19. Jonasch E., Wood C., Tamboli P. et al. (2008) Vaccination of renal cell carcinoma patients with autologous tumor-derived vitespen vaccine: clinical findings. Br. J. Cancer, 98(8): 1336–1341.
  • 20. Kim J.H., Lee Y., Bae Y.S. et al. (2007) Phase I/II study of immunotherapy using autologous tumor lysate-pulsed dendritic cells in patients with metastatic renal cell carcinoma. Clin. Immunology, 125(3): 257–267.
  • 21. Margolin K. (2000) Interleukin-2 in the treatment of renal cancer. Semin. Oncol., 27(2): 194–203.
  • 22. Marten A., Flieger D., Renoth S. et al. (2002) Therapeutic vaccination against metastatic renal cell carcinoma by autologous dendritic cells: preclinical results and outcome of a first clinical phase I/II trial. Cancer Immunology, Immunotherapy, 51(11–12): 637–644.
  • 23. May M., Kendel F., Hoschke B. et al. (2009) Adjuvant autologous tumour cell vaccination in patients with renal cell carcinoma: overall survival analysis with a follow-up period in excess of more than 10 years Adjuvante autologe Tumorvakzine beim Nierenzellkarzinom: gesamt.uberlebensanalyse mit einem Nachbeobachtungszeitraum von mehr als 10 Jahren. Urologe A, 48(9): 1075–1083.
  • 24. Messing E.M., Manola J., Wilding G. et al. (2003) Phase III study of interferon alfa-NL as adjuvant treatment for resectable renal cell carcinoma: An Eastern Cooperative Oncology Group/Intergroup Trial. J. Clin. Oncol., 21(7): 1214–1222.
  • 25. Motzer R.J., Murphy B., Bacik J. et al. (2000) Phase III trial of interferon alfa-2a with or without 13-cis-retinoic acid for patients with advanced renal cell carcinoma. J. Clin. Oncol., 18: 2972–2980.
  • 26. Motzer R.J., Bacik J., Murphy B.A. et al. (2002 )Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J. Clin. Oncol., 20(1): 289–296.
  • 27. Ljungberg B., Hanbury D.C., Kuczyk M.A. et al. (2009) Guidelines on renal cell cancer. Europ. Association of Urology, 40 р.
  • 28. National Comprehensive Cancer Network, Cancer- and Treatment- Kidney Cancer. Practice Guidelines in Oncology, 2009, 1.
  • 29. Negrier S, Escudier B, Gomez F. et al. (2002) Prognostic factors of survival and rapid progression in 782 patients with metastatic renal carcinomas treated by cytokines: a report from the Groupe Francais d’Immunotherapie. Ann. of Oncology, 13(9): 1460–1468.
  • 30. Negrier S., Caty A., Lesimple T. et al (2000) Groupe Francais d’Immunotherapie, Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer. Treatment of patients with metastatic renal carcinoma with a combination of subcutaneous interleukin-2 and interferon with or without fluorouracil. J Clin Oncol., 18: 4009–4015.
  • 31. Oosterwijk-Wakka J.C., Tiemessen D.M., Bleumer I. et al. (2002) Vaccination of patients with metastatic renal cell carcinoma with autologous dendritic cells pulsed with autologous tumor antigens in combination with interleukin-2: a phase 1 study. J. of Immunotherapy, 25(6): 500–508.
  • 32. Pizza G., De Vinci C., Lo Conte G. et al. (2004) Allogeneic genemodified tumour cells in metastatic kidney cancer. Report II. Folia Biologica, 50(6): 175–183.
  • 33. Poppel H., Joniau S., Gool W. (2009) Vaccine therapy in patients with renal cell carcinoma. Europ. Urology, 55: 1333–1343.
  • 34. Shurin M.R., Salter R.D. Dendritic Cell in Cancer. New-York: Springer, 2009, 396 p.
  • 35. Suekane S., M. Nishitani M., M. Noguchi M. et al. (2007) Phase I trial of personalized peptide vaccination for cytokine-refractory metastatic renal cell carcinoma patients. Cancer Science, 98(12): 1965–1968.
  • 36. Tatsumi T., Kierstead L.S., Ranieri E. et al. (2002) Disease-associated bias in T helper type 1 (Th1)/Th2 CD4+ T cell responses against MAGE-6 in HLA-DRB10401+patients with renal cell carcinoma or melanoma. J. Exp. Med., 196: 619–628.
  • 37. Uemura H., Fujimoto K., Tanaka M. et al. (2006) A phase I trial of vaccination of CA9-derived peptides for HLA-A24-positive patients with cytokine-refractory metastatic renal cell carcinoma. Clin. Cancer Research, 12(6): 1768–1775.
  • 38. Vestal D.J., Yi T., Borden C. (2001) Pharmacology of interferons: Induced proteins, cell activation and antitumor activity. Cancer chemother. and biother. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, р. 752–778.
  • 39. Whelan P. (2003) The medical treatment of metastatic renal cell cancer. EAU Update Series,1: 237–246.
  • 40. Wood C., Srivastava P., Bukowski R. et al. (2008) An adjuvant autologous therapeutic vaccine (HSPPC-96; vitespen) versus observation alone for patients at high risk of recurrence after nephrectomy for renal cell carcinoma: a multicentre, open-label, randomised phase III trial. Lancet, 372(9633): 145–154.
Коментарів немає » Додати свій
Leave a comment