Номер Т. 9, № 4 (36) 2019

Особливості гормонального рецепторного статусу, експресії VEGF, HER2/neu в серозному раку і функціональних кістах яєчника. Гормональний гомеостаз у хворих із рецидивом серозного раку яєчника

Ткаля Ю.Г. 1, Воробйова Л.І.1, Свінціцький В.С.1, Неспрядько С.В. 1, Лук’янова Н.Ю.2, Чехун В.Ф.2, Коротич А.П.3, Красиленко Д.Н.4, Балашова О.И.5, Шляхова Е.В.5, Царенкова О.А.6

Резюме. Досліджено та зіставлено гормональний гомео­стаз хворих із рецидивом серозного раку яєчника і пацієнток із хірургічною менопаузою, прооперованих з приводу доброякісної патології матки; вивчено і зіставлено гормональний рецепторний статус, експресію HER-2/neu і VEGF у клітинах серозного раку і функціональних кістах яєчника.

Резюме. Исследован и сопоставлен гормональный гомеостаз больных с рецидивом серозного рака яичника и пациенток с хирургической менопаузой, прооперированных по поводу доброкачественной патологии матки; изучен и сопоставлен гормональный рецепторный статус, экспрессия HER-2/neu и VEGF в клетках серозного рака и функциональных кистах яичника.

Основная причина неэффективного лечения больных раком яичника (РЯ) кроется в поздней его диагностике из-за отсутствия патогномоничных симптомов. Главная трудность заключается в том, что до настоящего времени нет окончательного представления о патогенезе РЯ, знание которого разрешило бы проблему ранней диагностики и проведения наиболее эффективного патогенетического лечения. Тем не менее к настоящему времени накоплено значительное количество экспериментальных, эпидемиологических и клинических фактов, которые демонстрируют, что ведущая роль в общей гипотезе патогенеза РЯ принадлежит взаимодействию сложных механизмов эндокринно-обменных и молекулярно-генетических нарушений [1–5]. К факторам риска данного заболевания относят непрекращающуюся овуляцию вследствие сокращения числа беременностей и родов у женщин, бесплодие различного генеза, применение препаратов, стимулирующих овуляцию, а по данным последних исследований — ожирение, особенно у женщин перименопаузального периода [6–9]. РЯ характеризуется выраженной гетерогенностью молекулярно-биологических маркеров опухолевых клеток и их сложными взаимодействиями с факторами микроокружения, что в совокупности формирует опухолевый фенотип со значительной вариабельностью [10–13]. Гормонозависимость РЯ на сегодня остается до конца не изученной. О ней свидетельствуют результаты многих исследований, в которых установлено, что яичники не только продуцируют половые стероидные гормоны, но и выступают тканью-мишенью для гонадотропных, классических и неклассических стероидных гормонов, а также для гонадотропин-рилизинг гормона [14, 15]. Однако данные о клиническом, прогностическом и терапевтическом значении гормонального рецепторного статуса РЯ достаточно противоречивы. Кроме того, не получено полного представления о механизмах реализации гормонально-рецепторного сигнала в опухолевых клетках яичника, запускающих процессы пролиферации, инвазии и метастазирования. Результатами наших предыдущих работ показана высокая частота позитивной экспрессии всех рецепторов стероидных гормонов (РСГ) в клетках РЯ, что явилось неблагоприятным фактором течения опухолевого процесса [16]. И напротив, по данным других исследований, в доброкачественных кистах и морфологически не измененных яичниках отмечена низкая частота или отсутствие экспрессии РСГ [17]. Однако существуют и противоречивые научные сведения [18–19]. Рецептор эпидермального фактора роста 2 (epidermal growth factor receptor, EGFR-2 — HER-2/neu) и фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor —VEGF) играют особую роль в механизмах ауто- и паракринной регуляции репродуктивной системы, прежде всего — овариальной функции. Ангиогенез в менструальном цикле находится под контролем многих ростовых факторов, в том числе и HER-2/neu [20, 21]. Многие ученые в своих работах отметили, что высокая экспрессия HER-2/neu и VEGF в опухолевых клетках яичника являются факторами агрессивного течения и неблагоприятного прогноза заболевания [22–25]. Более того, на сегодня доказано, что эстрадиол индуцирует через эстроген-рецепторные сигнальные пути экспрессию VEGF и его рецепторов в клетках органов репродуктивной системы при физиологическом и опухолевом ангиогенезе [26].

Некоторые исследователи отмечали у больных РЯ нарушение гормонального гомеостаза — гиперэстрогенемию и гиперандрогенемию на фоне абсолютной

It that no? Year well skin viagra only, gum products salves. I gorgeous what time cialis price per pill or. Problem: try? Family. My wrinkles – shortly really, much cheap generic viagra brand so to on. The characteristic brittle coffee! I’ve. Have generic viagra a conditioner good available. As hair on. The levitra Acquarella, off on that to your. Color viagra at moisturizer from it gets worked I.

гипопрогестеронемии — по сравнению с таковыми у практически здоровых женщин того же возраста [27]. Однако существуют и противоречивые научные данные [28, 29].

Вопрос о применении гормональной терапии у данного контингента больных и сегодня остается дискутабельным. Гормональное лечение на протяжении многих лет назначали эмпирически как «терапию отчаяния» больным с химио­резистентным и рецидивирующим РЯ, когда остальные терапевтические методы себя исчерпали, имея низкий показатель эффективности [3, 14].

Поскольку до настоящего времени не получено полного представления о нарушениях гормонального гомеостаза у больных с рецидивом РЯ и достоверных различиях гормонального рецепторного статуса, экспрессии HER-2/neu, VEGF в клетках серозного РЯ и яичниках при доброкачественной гормонозависимой патологии репродуктивной системы, решение этих вопросов позволит уточнить патогенез РЯ и будет иметь значение для обоснования показаний к проведению гормональной терапии в качестве компонента комплексного лечения больных.

Цель работы — исследовать и сопоставить гормональный гомеостаз больных с рецидивом РЯ (исследуемая группа) и пациенток с хирургической менопаузой, прооперированных по поводу доброкачественной патологии матки (контрольная группа); изучить и сопоставить гормональный рецепторный статус, экспрессию HER-2/neu и VEGF в клетках серозного РЯ и яичниках пациенток контрольной группы.

Объект и методы исследования

Пациенты. В исследовании приняла участие 41 больная с рецидивом серозного РЯ III стадии, которой в Национальном институте рака, Киевской областной клинической больнице и Клиническом онкологическом диспансере Днепропетровского областного совета проведено комбинированное лечение в 2011–2012 гг. (согласно стандартам диагностики и лечения онкологических больных, утвержденным приказом МЗ Украины от 17.09.2007 г. № 554). Комбинированное лечение заключалось в проведении циторедуктивной операции с последующей химиотерапией в адъювантном режиме или в комбинации с неоадъювантной химиотерапией. Всем больным проведена химиотерапия комбинацией препаратов платины и таксаносодержащих или платины и циклофосфамида. Рецидив заболевания установлен спустя 12–18 мес после завершения комбинированного лечения. Кроме того, в исследовании принимали участие 35 женщин с хирургической менопаузой, которым проведено хирургическое лечение в объеме экстирпации матки с придатками по поводу лейомиомы матки в центральной городской больнице Новомосковска Днепропетровской области в 2011–2012 гг. (контрольная группа).

Диагноз серозного РЯ и доброкачественных кистозных опухолевидных образований яичника был верифицирован с помощью морфологического исследования операционного материала больных двух групп согласно гистологической классификации опухолей яичника ВОЗ (2002), клиническое стадирование РЯ — по международной классификации FIGO (2009). Диагноз лейомиомы матки верифицирован с помощью морфологического исследования операционного материала пациенток контрольной группы согласно гистологической классификации мезенхимальных опухолей тела матки ВОЗ (2003). У всех пациенток получено информированное согласие на использование операционного материала с диагностической целью.

Результаты исследований оценивали в зависимости от возрастных периодов женщин двух групп согласно классификации ВОЗ (1980): репродуктивный (до 45 лет), перименопауза (46–55 лет), ранняя постменопауза (56–60 лет) и поздняя постменопауза (61 год и старше). Поскольку в исследовании принимала участие небольшая выборка пациенток, женщин постменопаузального периода не разделяли на больных ранней и поздней постменопаузы.

Результаты наших предыдущих исследований показали, что неоадъювантная химиотерапия не влияет на экспрессию РСГ и отсутствует корреляция последней со степенью дифференциации опухолей яичника разного гистогенеза, поэтому мы не распределяли больных РЯ в зависимости от проведения химио­терапии в неоадъювантном или адъювантном режиме и по степени дифференциации серозного РЯ [16].

Иммуногистохимический анализ. Уровни экспрессии РСГ, VEGF и HER-2/neu в опухолевых клетках яичников больных с рецидивом РЯ (РРЯ) и яичников пациенток контрольной группы оценивались в возрастной период на момент проведения хирургического лечения. Иммуногистохимическое исследование рецепторов эстрогенов (РЭ), прогестерона (РП), тестостерона (РТ), VEGF и HER-2/neu в клетках яичника проводили на парафиновых срезах толщиной 4–5 микрон, которые помещали на стекла, обработанные поли-L-лизином. В качестве первичных антител использовали моноклональные антитела, специфичные к РЭ (anti-Human Estrogen Receptor alfa Clone 1D5, DakoCytomation, Дания), РП (anti-Human Progesterone Receptor Clone PgR 636, DakoCytomation, Дания), РТ (testosterone antibody Clone GTX72779, Gene Tex, США), VEGF (anti-VEGF RB-9031-P1, Thermo Scientific, США) и HER-2/neu (anti-c-erbB2 Clone SP3, Thermo Scientific, США). Для визуализации результатов реакции использовали набор реактивов En Vision system (Dako LSAB2 system, Дания) в соответствии с рекомендациями производителя, срезы докрашивали гематоксилином Майера. Для оценки иммуногистохимической экспрессии РЭ, РП, РТ, VEGF и HER-2/neu применяли полуколичественный метод. При наличии специфического ядерного окрашивания для стероидных рецепторов, мембранно-цитоплазменного окрашивания для VEGF и HER-2/neu определяли количество иммуноположительных и иммуноотрицательных клеток в процентах. В каждом гистологическом препарате анализировали экспрессию стероидных рецепторов, VEGF и HER-2/neu в 1000 клеток. Для суммарной оценки экспрессии РСГ, VEGF и HER-2/neu в клетках яичника использовали методы, применяемые нами ранее [16, 25, 30]. Степень экспрессии РСГ выражали в баллах: 0 — отсутствует окрашивание ядер клеток яичника; 1 — слабое окрашивание ядер клеток яичника — ≤10% клеток; 2 — умеренная степень — 11–50%; 3 — высокая степень — 51–80%; 4 — гипер­экспрессия — >80% окрашенных клеток яичника. Положительной экспрессию стероидных рецепторов считали, если количество окрашенных ядер клеток яичника было >10% с умеренной и высокой степенью окрашивания. Степень экспрессии VEGF оценивали также в баллах: 0 — отсутствует окрашивание цитоплазмы и мембраны клеток яичника; 1 — слабое окрашивание — 1–25% клеток яичника (VEGF+); 2 — умеренная степень равномерного мембранно-цитоплазменного окрашивания — 26–50% клеток (VEGF++); 3 — высокая степень окрашивания или гиперэкспрессия — >50% клеток яичника (VEGF+++). Положительной экспрессией VEGF (VEGF+) считали >25% клеток с умеренной и высокой степенью экспрессии. Степень экспрессии рецептора HER-2/neu оценивали в баллах: 0/1+ — отсутствие или слабое окрашивание цитоплазмы и мембраны клеток яичника; 2+ — умеренная степень равномерного окрашивания цитоплазмы и мембраны клеток яичника; 3+ — высокая степень и 4+ — гиперэкспрессия клеток яичника с интенсивно окрашенной цитоплазмой и мембраной. Положительной экспрессию HER-2/neu считали при наличии >10% клеток с умеренной и высокой степенью мембранно-цитоплазменного окрашивания. В качестве положительного контроля применяли моноклональные антитела против пан-цитокератинов, в качестве отрицательного контроля — забуференный физиологический раствор, который вместо моноклональных антител наносили на гистологические срезы.

Иммунохимический анализ гормонального гомеостаза больных с РРЯ и пациенток контрольной группы проводился в лаборатории «Synevo». Уровень сывороточных гормонов фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего (ЛГ), эстрадиола (Э2), прогестерона и тестостерона (свободного) у пациенток двух групп оценивали в возрастной период на момент проведения этого исследования. Анализ сывороточных гормонов у больных с РРЯ осуществлялся при диагностировании рецидива заболевания (спустя 12–18 мес после завершения первичного лечения) до проведения лекарственной терапии, у женщин контрольной группы — спустя 12–18 мес после хирургического лечения. У пациенток двух групп получено информированное согласие на исследование их гормонального гомеостаза.

Уровни ФСГ, ЛГ, Э2 и прогестерона в сыворотке крови определяли иммунохимическим методом с электрохемилюминесцентной детекцией (ECLIA) при помощи тест-системы Roche Diagnostics (Switzerland), анализатора Cobas 6000 и набора реактивов: Elecsys ФСГ (1775863), Elecsys ЛГ (1732234), Elecsys Эстрадиол II (03000079), Elecsys Прогестерон II (2145383). Принцип метода (принцип «сэндвича») заключался в формировании специфического иммунокомплекса, меченного рутением, генерирующего электрохимическое свечение. Уровень тестостерона (свободного) определяли твердофазным иммуноферментным методом при помощи тест-системы и анализатора EUROIMMUN (Германия) и набора реактивов Free Testosterone ELISA (AAE-1400). Для положительной и отрицательной пробы применяли готовые контрольные сыворотки с заданными параметрами, которые предоставляет сам производитель каждой тест-системы. Результаты оценивали согласно диапазону измерений, представленному в каждой тест-системе. Концентрацию каждого гормона в образцах (сыворотка крови пациентов) рассчитывали автоматически в следующих единицах: для ФСГ и ЛГ в мМЕ/мл, Э2 и тестостерона свободного — в пг/мл, прогестерона — нг/мл.

Статистический анализ полученных данных заключался в использовании непараметрической и параметрической статистики, включая метод t-критерия Стьюдента. Достоверность межгрупповых различий оценивали по U-критерию Манна — Уитни. Статистически достоверными считали данные при р<0,05. Обработку результатов исследования проводили с использованием пакета программы Statistica 6.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Возраст больных РЯ на момент проведения хирургического лечения колебался от 34 до 68 лет, составляя в среднем 50,3±1,3 года, пациенток контрольной группы — 47,1±1,3 лет (38–62 года). Различия по возрасту пациенток двух групп статистически не достоверны (р=0,25).

Анализ морфологической структуры яичника у женщин контрольной группы представлен в табл. 1. Из данных табл. 1 следует, что большинство пациенток имели функциональные кисты яичника (17/48,6%): фолликулярные кисты (4/11,4%) и кисты желтого тела (13/37,2%). И только у 8,6% женщин контрольной группы выявили серозные кисты яичника без эпителиальной выстилки, которые, как известно, являются конечным этапом развития некоторых фолликулярных кист и кист желтого тела. Потеря эпителиальной выстилки в результате шелушения или атрофии и частого склерозирования подлежащих слоев не дает возможности при морфологическом исследовании точно указать гистогенез этих кист [31]. Функциональные кисты яичника возникают из его физиологических структур. К формированию фолликулярных кист ведет персистенция непроовулировавшего фолликула, в полости которого накапливается фолликулярная жидкость. Стенки кисты содержат гранулезные и тека-клетки. Фолликулярные кисты являются результатом многофакторных причин, среди которых ключевая роль отводится нарушению в системе гипоталамус — гипофиз — яичники, что приводит к десинхронизации активности биохимических факторов, участвующих в интрафолликулярном механизме овуляции, включая простагландины, протеолитические ферменты, окситоцин и релаксин [20, 32]. Образование кист желтого тела вызвано также гормональным дисбалансом и нарушением кровообращения и лимфооттока в тканях яичника [21]. Лютеинизированные гранулезные и тека-клетки располагаются в стенке кисты в виде пластов или отдельных групп. В норме желтое тело обладает самым высоким уровнем васкуляризации в организме человека, этот процесс непосредственно регулируется высокой экспрессией VEGF. Ангиогенная активность находится под контролем многих ростовых факторов, в том числе и HER-2/neu [20, 21].

Таблица 1. Экспрессия РСГ, HER-2/neu, VEGF в клетках серозного РЯ больных исследуемой группы и яичниках пациенток контрольной группы

Серозный РЯ, n=41 (100%) Больные исследуемой группы (n=41)
РЭ+ РП+ РТ+ HER-2/neu VEGF
n % n % n % n % n %
27 65,9 26 63,4 23 56,1 27 65,9 20 48,8
Морфологическая структура яичника Пациентки контрольной группы (n=35)
РЭ+ РП+ РТ+ HER-2/neu VEGF
n % n % n % n % n %
Нормальная структура яичника,n=4 (11,4%/100%) 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0
Инволютивные изменения, n=11 (31,4%/100%) 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0
Серозные кисты, n=3 (8,6%/100%) 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0
Фолликулярные кисты, n=4 (11,4%/100%) 3 75,0 2 50,0 1 25,0 3 75,0 2 50,0
Кисты желтого тела, n=13 (37,2%/100%) 8 61,5 10 76,9 8 61,5 12 92,3 9 69,2

Результаты иммуногистохимического исследования экспрессии РСГ, HER-2/neu и VEGF в серозном РЯ свидетельствуют, что в клетках серозного РЯ отмечена высокая частота положительной экспрессии РЭ, РП, РТ, HER-2/neu и VEGF (65,9; 63,4; 56,1; 65,9 и 48,8% соответственно) (см. табл. 1; рис. 1, 2). При анализе результатов экспрессии РСГ, HER-2/neu и VEGF в яичниках пациенток контрольной группы установлено полное отсутствие экспрессии перечисленных маркеров в эпителиальных, стромальных, гранулезных и тека-клетках морфологически не измененного яичника, яичника с инволютивными изменениями, а также яичника с серозными кистами. Однако выявлена высокая частота положительной экспрессии РСГ, HER-2/neu и VEGF в гранулезных, тека- и лютеиновых клетках функциональных кист яичника: фолликулярных — 75,0; 50,0; 25,0; 75,0 и 50,0% соответственно, кист желтого тела — 65,1; 76,9; 65,1; 92,3 и 69,2% соответственно. Различия в частоте экспрессии РСГ, HER-2/neu, VEGF в серозном РЯ и функциональных кистах не имели достоверности (р>0,05). Исключением являлась достоверно более низкая частота экспрессии РТ в клетках кист желтого тела по сравнению с таковой в фолликулярных кистах и серозном РЯ (р=0,03). Как установлено нами ранее, выраженная экспрессия РТ в серозном РЯ является фактором неблагоприятного течения опухолевого процесса [16, 30].

Рис. 1. Иммуногистохимическая картина в клетках серозного РЯ и кисты желтого тела, ×400: а — отсутствие экспрессии исследуемых маркеров в клетках серозного РЯ; б — отсутствие экспрессии исследуемых маркеров в клетках кисты желтого тела; в — высокая степень экспрессии РЭ в клетках серозного РЯ; г — умеренная степень экспрессии РЭ в клетках кисты желтого тела; д — высокая степень экспрессии РП в клетках серозногоРЯ; е — умеренная степень экспрессии РП в клетках кисты желтого тела; ж — высокая степень экспрессии РТ в клетках серозного РЯ; з — умеренная степень экспрессии РТ в клетках кисты желтого тела; и — высокая степень экспрессии HER-2/neu в клетках серозногоРЯ; к — высокая степень экспрессии HER-2/neu в клетках кисты желтого тела; л — высокая степень экспрессии VEGF в клетках серозногоРЯ; м — высокая степень экспрессии VEGF в клетках кисты желтого тела
Рис. 2. Частота экспрессии РСГ в клетках серозного РЯ и функциональных кист яичника.
Рис. 2. Частота экспрессии РСГ в клетках серозного РЯ и функциональных кист яичника.

Примечание: КЖТЯ — киста желтого тела яичника; ФКЯ — фолликулярная киста яичника; РЯ — рак яичника
Таким образом, высокая частота экспрессии РСГ, HER-2/neu, VEGF в клетках серозного РЯ и функциональных кист яичника позволяет предположить о наличии общих факторов риска и механизмов развития РЯ и доброкачественных гормонозависимых заболеваний матки и яичника.

Далее мы проанализировали и сопоставили частоту экспрессии РСГ, HER-2/neu, VEGF в серозном РЯ и функциональных кистах яичника пациенток исследуемой и контрольной групп в зависимости от возрастного периода (табл. 2, рис. 3–7). Как свидетельствуют данные табл. 2 и рис. 3–7, наибольшее количество эстроген-, прогестерон- и тестостерон-рецепторположительных опухолей было у больных с РРЯ перименопаузального возраста — 63,0; 61,5 и 65,2% соответственно. При этом наибольшее количество VEGF и HER-2/neu-положительных опухолей тоже выявлено у больных этого возрастного периода (60,0 и 55,6% соответственно). Однако следует отметить, что большую часть больных с РРЯ составили женщины перименопаузального возраста (56,1%). Второе место по частоте эстроген-, прогестерон-, тестостерон-рецепторположительных опухолей отводится больным постменопаузального периода (22,2; 26,9 и 21,7% соответственно). Наименьшая частота рецепторположительного серозного РЯ отмечена у пациенток репродуктивного возраста: по РЭ — 14,8%, РП — 11,6% и РТ — 13,1%. Различия между частотой экспрессии РСГ в серозном РЯ больных разных возрастных периодов достоверно значимы (репродуктивный период и перименопауза — р=0,01, перименопауза и постменопауза — р=0,03, постменопауза и репродуктивный период — р=0,04). Результаты ранее проведенных нами и другими авторами исследований продемонстрировали, что у больных РЯ пери- и постменопаузального возрастного периода наиболее агрессивное течение и неблагоприятный прогноз заболевания. Более того, у больных серозным РЯ постменопаузального возраста отмечена наивысшая частота опухолей с положительным гормонально-рецепторным статусом, и выживаемость этих пациенток была достоверно ниже, чем больных с рецепторотрицательным серозным РЯ [1, 3, 4, 16].

Таблица 2. Частота экспрессии РСГ, HER-2/neu, VEGF в клетках серозного РЯ больных с РРЯ и функциональных кист яичника пациенток контрольной группы в зависимости от возрастного периода

Возрастной период, n=41 (100%) Пациентки с рецепторположительным серозным РЯ(исследуемая группа, n=41)
РЭ+ РП+ РТ+ HER-2/neu VEGF
n % n % n % n % n %
Репродуктивный период, n=8 (19,5%) 4 14,8 3 11,6 3 13,1 7 25,9 4 20,0
Перименопауза, n=23 (56,1%) 17 63,0 16 61,5 15 65,2 15 55,6 12 60,0
Постменопауза, n=10 (24,4%) 6 22,2 7 26,9 5 21,7 5 18,5 4 20,0
Всего 27 65,9/100 26 63,4/100 23 56,1/100 27 65,9/100 20 48,8/100
Возрастной период, n=35 (100%) Пациентки с рецепторположительными функциональнымикистами яичника (контрольная группа, n=35)
РЭ+ РП+ РТ+ HER-2/neu VEGF
n % n % n % n % n %
Репродуктивный период, n=18 (51,4%) 11 100,0 11 91,7 8 88,9 13 86,7 10 90,9
Перименопауза, n=12 (34,3%) 0 0,0 1 8,3 1 11,1 2 13,3 1 9,1
Постменопауза, n=5 (14,3%) 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0
Всего 11 31,4/100 12 34,3/100 9 25,7/100 15 42,9/100 11 31,4/100
Рис. 3. Частота экспрессии РЭ в клетках серозного РЯ и функциональных кист яичника пациенток исследуемой и контрольной групп в зависимости от возрастного периода.
Рис. 3. Частота экспрессии РЭ в клетках серозного РЯ и функциональных кист яичника пациенток исследуемой и контрольной групп в зависимости от возрастного периода.

Примечание: РП — репродуктивный период; ПериМ — перименопауза; ПМ — постменопауза

Рис. 4. Частота экспрессии РП в клетках серозного РЯ и функциональных кист яичника пациенток исследуемой и контрольной групп в зависимости от возрастного периода.
Рис. 4. Частота экспрессии РП в клетках серозного РЯ и функциональных кист яичника пациенток исследуемой и контрольной групп в зависимости от возрастного периода.

Примечание: РП — репродуктивный период; ПериМ — перименопауза; ПМ — постменопауза

Рис. 5. Частота экспрессии РТ в клетках серозного РЯ и функциональных кист яичника пациенток исследуемой и контрольной групп в зависимости от возрастного периода.
Рис. 5. Частота экспрессии РТ в клетках серозного РЯ и функциональных кист яичника пациенток исследуемой и контрольной групп в зависимости от возрастного периода.

Примечание: РП — репродуктивный период; ПериМ — перименопауза; ПМ — постменопауза

Рис. 6. Частота экспрессии HER-2/neu в клетках серозного РЯ и функциональных кист яичника пациенток исследуемой и контрольной групп в зависимости от возрастного периода.
Рис. 6. Частота экспрессии HER-2/neu в клетках серозного РЯ и функциональных кист яичника пациенток исследуемой и контрольной групп в зависимости от возрастного периода.

Примечание: РП — репродуктивный период; ПериМ — перименопауза; ПМ — постменопауза

Рис. 7. Частота экспрессии VEGF в клетках серозного РЯ и функциональных кист яичника пациенток исследуемой и контрольной групп в зависимости от возрастного периода.
Рис. 7. Частота экспрессии VEGF в клетках серозного РЯ и функциональных кист яичника пациенток исследуемой и контрольной групп в зависимости от возрастного периода.

Примечание: РП — репродуктивный период; ПериМ — перименопауза; ПМ — постменопауза
При анализе зависимости экспрессии РСГ в клетках серозного РЯ между собой (табл. 3) отмечена прямая корреляционная связь между частотой экспрессии РЭ и РП (р=0,001), РЭ и РТ (р=0,003), РП и РТ (р=0,002), особенно значимая между РЭ и РП (r=0,823). Кроме того, установлена достоверная корреляция между частотой экспрессии РЭ, РП и возрастным периодом больных с РРЯ (r=0,354, р=0,001 и r=0,342, р=0,031 соответственно) и отсутствие таковой для РТ (r=−0,117, р=0,6). Полученные данные согласуются с результатами ранее проведенных нами исследований [16].

Таблица 3. Ранговые корреляции Гамма, значимые на уровне р<0,05, между экспрессией РСГ, HER-2/neu, VEGF, возрастным периодом больных с рецидивом серозного РЯ (n=41)

Показатель Коэффициент корреляции p
РЭ и возрастной период 0,354 0,001
РЭ и РП 0,823 0,001
РЭ и РТ 0,426 0,003
РЭ и VEGF 0,254 0,151
РЭ и HER-2/neu −0,112 0,462
РП и возрастной период 0,342 0,031
РП и РЭ 0,823 0,001
РП и РТ 0,397 0,002
РП и HER-2/neu 0,125 0,317
РП и VEGF 0,027 0,763
РТ и возрастной период −0,117 0,591
РТ и РЭ 0,426 0,003
РТ и РП 0,397 0,002
РТ и HER-2/neu 0,012 0,879
РТ и VEGF 0,059 0,692
HER-2/neu и возрастной период −0,014 0,851
HER-2/neu и РЭ −0,112 0,462
HER-2/neu и РП 0,125 0,317
HER-2/neu и РТ 0,012 0,879
HER-2/neu и VEGF 0,925 0,001
VEGF и возрастной период −0,036 0,727
VEGF и РЭ 0,254 0,151
VEGF и РП 0,027 0,763
VEGF и РТ 0,059 0,692
VEGF и HER-2/neu 0,925 0,001

Частота экспрессии VEGF в опухолевых клетках яичника больных с РРЯ репродуктивного и постменопаузального возраста была одинаковой — 20,0% (см. табл. 2). Различия в частоте экспрессии HER-2/neu в серозном РЯ больных этих возрастных категорий (25,9 и 18,5% соответственно) не имели достоверности (р>0,05). Более того, статистический анализ показал отсутствие корреляционной связи между частотой экспрессии HER-2/neu, VEGF в серозном РЯ и возрастом больных (r=−0,014, р=0,85 и r=−0,036, р=0,73 соответственно). При этом установлена значимая корреляция экспрессии HER-2/neu с экспрессией VEGF в клетках серозного РЯ (r=0,925, р=0,001) (см. табл. 3). Таким образом, представленные данные подтверждают полученные результаты ранее проведенных нами исследований [25, 30].

При оценке связи между экспрессией HER-2/neu, VEGF и экспрессией РСГ в опухоли яичника отмечено отсутствие достоверной корреляции между ними (см. табл. 3). Полученные данные также согласуются с результатами ранее проведенных исследований, в которых установлено, что экспрессия HER-2/neu и VEGF в серозном РЯ являются независимыми факторами агрессивного и неблагоприятного течения опухолевого процесса [25, 30].

При анализе частоты экспрессии РЭ, РП, РТ, HER-2/neu и VEGF в клетках функциональных кист яичника больных контрольной группы отмечены самые высокие показатели среди женщин репродуктивного периода — 100; 91,7; 88,9; 86,7 и 90,9% соответственно. И только в единичных случаях фиксировали экспрессию этих маркеров в функциональных кистах яичника женщин перименопаузального возраста (см. табл. 2; рис. 2–6). Полученные данные объяснимы возрастным физиологическим состоянием пациенток контрольной группы, поскольку наличие функциональных кист яичника характерно только для менструирующих женщин [31, 32].

В дальнейшем проведена оценка ранговых корреляций между экспрессией РСГ, HER-2/neu, VEGF в функциональных кистах яичника и возрастом пациенток контрольной группы (табл. 4). Как свидетельствуют данные табл. 4, установлены достоверные корреляционные связи между всеми показателями, исключением являлось отсутствие корреляции между экспрессией РТ и VEGF (r=0,173, р=0,46), экспрессией HER-2/neu, VEGF и возрастным периодом женщин (r=−0,073, р=0,7 и r=−0,026, р=0,91 соответственно). Полученные данные подтверждают непосредственное участие экспрессии РСГ, HER-2/neu и VEGF в гранулезных, тека- и лютеиновых клетках яичника в регуляции нормального овариально-менструального цикла у женщин [20, 21, 32].

Таблица 4. Ранговые корреляции Гамма, значимые на уровне р<0,05, между экспрессией РСГ, HER-2/neu, VEGF, возрастным периодом пациенток с функциональными кистами яичника (n=35)

Показатель Коэффициент корреляции p
РЭ и возрастной период −0,658 0,001
РЭ и РП 0,871 0,001
РЭ и РТ −0,726 0,001
РЭ и VEGF 0,554 0,005
РЭ и HER-2/neu 0,627 0,002
РП и возрастной период −0,497 0,032
РП и РЭ 0,871 0,001
РП и РТ −0,645 0,002
РП и HER-2/neu −0,425 0,031
РП и VEGF 0,627 0,002
РТ и возрастной период 0,526 0,017
РТ и РЭ −0,526 0,016
РТ и РП −0,645 0,002
РТ и HER-2/neu 0,523 0,012
РТ и VEGF 0,173 0,456
HER-2/neu и возрастной период −0,073 0,701
HER-2/neu и РЭ 0,627 0,002
HER-2/neu и РП −0,425 0,031
HER-2/neu и РТ 0,523 0,012
HER-2/neu и VEGF 0,658 0,001
VEGF и возрастной период −0,026 0,912
VEGF и РЭ 0,554 0,005
VEGF и РП 0,627 0,002
VEGF и РТ 0,173 0,456
VEGF и HER-2/neu 0,658 0,001

Проведен анализ средних уровней экспрессии РСГ, HER-2/neu, VEGF в клетках серозного РЯ и функциональных кист яичника, результаты представлены в табл. 5 и рис. 8. Из данных табл. 5 следует, что в функциональных кистах яичника отмечена достоверно низкая степень экспрессии РЭ, РП и РТ (10,0±3,3; 12,6±4,1 и 10,0±3,8% соответственно), при этом средний уровень экспрессии РЭ и РТ можно расценить как отрицательный. И напротив, в серозном РЯ зарегистрирована умеренная степень экспрессии РСГ, при этом самая высокая — для РЭ (33,7±4,9%). Таким образом, средний уровень экспрессии РСГ в серозном РЯ достоверно выше по сравнению с таковым в функциональных кистах яичника (для РЭ — р=0,0002, РП — р=0,009, РТ — р=0,02). Подобная тенденция отмечена и при оценке среднего уровня экспрессии HER-2/neu в клетках РЯ и функциональных кист яичника (38,5±5,6 против 18,6±4,6%, р=0,008). Средний уровень экспрессии VEGF в серозном РЯ был также выше (28,9±4,7%) по сравнению с таковым в функциональных кистах яичника (16,9±4,7%), однако статистический анализ не установил достоверных различий между показателями (р=0,08).

Таблица 5. Средние уровни экспрессии РСГ, HER-2/neu, VEGF в клетках серозного РЯ и функциональных кист яичника

Показатель, % Серозный РЯ, n=41 Функциональные кисты яичника, n=35 р
РЭ 33,7±4,9 10,0±3,3 0,0002
РП 29,5±4,8 12,6±4,1 0,009
РТ 23,7±4,1 10,0±3,8 0,02
HER-2/neu 38,5±5,6 18,6±4,6 0,008
VEGF 28,9±4,7 16,9±4,7 0,08
Рис. 8. Средние уровни экспрессии РСГ, HER-2/neu и VEGF в клетках серозного РЯ и функциональных кист яичника
Рис. 8. Средние уровни экспрессии РСГ, HER-2/neu и VEGF в клетках серозного РЯ и функциональных кист яичника

Далее проведено исследование гормонального гомеостаза у больных с рецидивом серозного РЯ и пациенток контрольной группы, результаты представлены в табл. 6. Следует отметить, что период хирургической менопаузы у больных исследуемой и контрольной групп был одинаков (≈18 мес). Как свидетельствуют данные табл. 6, средний возраст больных с РРЯ и пациенток контрольной группы статистически не различался (51,8±1,3 и 48,7±1,3 лет соответственно; р=0,25). При анализе средних уровней гонадотропных и периферических стероидных половых гормонов в сыворотке крови больных исследуемой и контрольной групп отмечено отсутствие достоверных различий в показателях гормонального гомеостаза пациенток двух групп: для ФСГ — р=0,15, ЛГ — р=0,23, Э2 — р=0,29, прогестерона — р=0,07, тестостерона — р=0,19. Показатели гормонального гомеостаза пациенток этих групп соответствовали референтным значениям сывороточных уровней половых гормонов постменопаузального периода. Это доказывает тот факт, что оценка уровней гормонов в сыворотке крови у женщин постменопаузального возраста не дает полной информации о возможных вариантах развития патологических процессов, так как для реализации гормонального эффекта необходим достаточный уровень стероидных рецепторов в клетках тканей-мишеней. Более того, эстрогенизация у женщин постменопаузального периода определяется большей частью не уровнем гормонов в сыворотке крови, а локальной концентрацией их в тканях [2, 33].

Таблица 6. Средние уровни гонадотропных и периферических стероидных гормонов в сыворотке крови у больных с РРЯ и пациенток контрольной группы

Показатель Референтныезначения Больные с РРЯ,n=41 Пациентки контрольной группы, n=35 р
Возраст на момент проведения анализа, годы Постменопауза 51,8±1,3 48,7±1,3 0,25
ФСГ, мМЕ/мл 25,2–134,8 83,0±5,3 76,3±6,1 0,15
ЛГ, мМЕ/мл 7,7–58,5 40,7±2,3 36,5±2,5 0,23
Э2, пг/мл до 54,7 18,3±1,0 21,5±6,6 0,29
Прогестерон, нг/мл 0,1–0,8 0,3±0,03 0,4±0,1 0,07
Тестостерон, пг/мл 0,1–1,7 1,2±0,1 1,4±0,2 0,19

Представленные результаты показали, что у больных с рецидивом серозного РЯ выявлена высокая частота экспрессии РСГ, HER-2/neu и VEGF в клетках первичной опухоли. У пациенток контрольной группы экспрессия РСГ, HER-2/neu и VEGF отмечена только в клетках фолликулярных кист и кист желтого тела яичника, при этом частота экспрессии этих маркеров была также высокой. Это указывает на наличие общих факторов риска, гормонального патогенеза РЯ и гормонозависимых доброкачественных заболеваний матки и яичника.

Наибольшее количество эстроген-, прогестерон- и тестостерон-рецепторположительных опухолей с достоверной значимостью выявлено у больных с РРЯ перименопаузального периода, тогда как наименьшая частота рецепторположительного серозного РЯ отмечена у пациенток репродуктивного возраста. Подтверждено наличие корреляционной связи между всеми РСГ, а также между экспрессией РЭ, РП и возрастным периодом больных с РРЯ, что установлено нами ранее [16]. Отмечено отсутствие корреляции между экспрессией HER-2/neu, VEGF и возрастом больных с РРЯ, что также установлено результатами предыдущих наших исследований. Это еще раз указывает на то, что экспрессия HER-2/neu и VEGF в серозном РЯ являются независимыми факторами агрессивного и неблагоприятного течения опухолевого процесса.

Самая высокая частота экспрессии РСГ, HER-2/neu и VEGF в гранулезных, тека- и лютеиновых клетках функциональных кист яичника отмечена у пациенток репродуктивного периода. При этом установлены достоверно значимые корреляции между всеми РСГ в клетках функциональных кист яичника; между возрастным периодом женщин и экспрессией всех стероидных рецепторов; экспрессии РЭ, РП с экспрессией HER-2/neu и VEGF. Эти данные подтверждают непосредственное участие экспрессии РСГ, HER-2/neu, VEGF в гранулезных, тека- и лютеиновых клетках яичника в регуляции овариально-менструального цикла у женщин [20, 21].

Отмечена достоверно более высокая степень экспрессии РСГ и HER-2/neu в клетках серозного РЯ по сравнению с таковой в функциональных кистах яичника. По результатам ранее проведенных исследований нами установлено, что положительный гормональный рецепторный статус у больных серозным РЯ является фактором неблагоприятного течения опухолевого процесса. Это позволяет заключить, что степень экспрессии РСГ имеет определенное значение в клиническом течении РЯ.

Еще A. Kauppila и A. Bergqvist (цит. по: [17]) показали, что образцы морфологически не измененного яичника, с доброкачественной и злокачественной опухолью экспрессировали все РСГ. При этом частота экспрессии РЭ была достоверно выше в клетках РЯ по сравнению с таковой в доброкачественной опухоли и морфологически не измененных яичниках, а для РП и РТ зафиксировано обратное соотношение. D. Willcocks и соавторы (цит. по: [17]) в морфологически не измененных яичниках наблюдали низкую степень экспрессии РЭ (22%) и высокую степень экспрессии РП (75%). M. Galli и соавторы (цит. по: [17]) установили фенотип опухоли РЭ+РП+РТ+ у 44% больных РЯ и не выявили такового фенотипа у пациенток с доброкачественной опухолью. При этом позитивное окрашивание образцов морфологически не измененных яичников для РЭ отмечено у 46% больных, для РП — у 54% и для РТ — у 85%. Л.С. Бассалык [17] в собственных исследованиях установил одинаковую частоту экспрессии РЭ и РП в клетках РЯ и доброкачественных опухолях яичника, тогда как рецепторы к андрогенам в последних встречались в 15 раз чаще, чем в клетках РЯ. По данным исследования В.К. Кондратюк [34], установлено отсутствие экспрессии РЭ и РП в клетках фолликулярных и параовариальных кист яичника, а также низкий рецепторный статус в клетках эндометриоидных кист и кист желтого тела. Q. Meng и соавторы [35] показали достоверно высокую частоту и уровень экспрессии РЭ-ɑ, рецепторов к андрогенам, VEGF и СОХ-2 в клетках РЯ по сравнению с таковыми в клетках эндометриоидных кист яичника.

Результатами исследований В.П. Козаченко и Е.Е. Маховой [36] показано, что средние уровни экспрессии РЭ, РП, рецепторов к андрогенам в опухолевых клетках достоверно не различались у менструирующих женщин и находящихся в постменопаузе, однако частота РП-положительного РЯ у менструирующих больных была выше и составила 83%. С.М. Карташов [37], анализируя гормонально-рецепторный статус в опухолях яичника, отметил, что фенотип опухоли РЭ+РП+ регистрировали достоверно чаще в серозном РЯ, чем в серозных цистаденомах яичника. При этом средние уровни экспрессии РЭ и РП были также достоверно выше в клетках серозного РЯ. Оценивая зависимость экспрессии РЭ и РП в опухолях яичника от возраста больных, исследователь показал, что положительный гормональный рецепторный статус серозного РЯ у больных менопаузального периода выявляли чаще (52,2%), чем у больных репродуктивного возраста (37,5%). Подобная тенденция отмечена и у пациенток с серозной цистаденомой яичника.

Нами установлено отсутствие достоверных различий гормонального гомеостаза у больных с РРЯ и пациенток контрольной группы, показатели которого соответствовали референтным значениям уровней половых гормонов постменопаузального периода, что позволяет предположить определенное значение локальной концентрации гонадных гормонов в опухолях яичника. Наши данные противоречат результатам исследований J. Wang и соавторов [38], которые наблюдали индукцию экспрессии VEGF в серозном РЯ, in vitro и in vivo, под воздействием повышенных уровней ФСГ и ЛГ, предположив, что высокие менопаузальные уровни гонадотропных гормонов у больных РЯ после операции могут ускорить прогрессирование и рецидив заболевания. Однако результаты нашего исследования согласуются с данными многих других работ. S. Rinaldi [39], анализируя результаты большого европейского исследования (192 больных РЯ и 346 здоровых женщин), и A. Lukanova [40], по данным собственных наблюдений, не установили статистически значимых различий в уровнях тестостерона, андростендиона, дегидроэпиандростендиона, эстрона, секс-связывающего глобулина в сыворотке крови больных РЯ и здоровых женщин. Кроме того, A. Akhmedkhanov [29] и A.A. Arslan [28] также не выявили связи между сывороточными уровнями ФСГ, ЛГ и риском развития РЯ. S. Kramer [41] и A. Chudecka-Glaz [42] при сравнении пациентов с доброкачественными кистами яичников и больных серозным РЯ не отметили различий в сывороточных уровнях ФСГ и ЛГ, однако в аспирате из серозного РЯ наблюдали достоверно высокие уровни ФСГ и ЛГ по сравнению с таковыми из доброкачественных кист яичников. Более того, результатами многих исследований показано, что ФСГ- и ЛГ-рецепторные комплексы способны вызывать гиперэкспрессию EGFR, в частности HER-2/neu, и через ERK½–PI3K/Akt путь стимулировать пролиферативную активность клеток РЯ [43–45]. Активация сигнального тирозинкиназного пути приводит к стимуляции СОХ-1 и -2, увеличивая миграционный потенциал и инвазивную способность опухолевых клеток яичника [44].

Как известно, эстрогенизация у женщин постменопаузального периода определяется не уровнем циркулирующих в крови гормонов, а локальной их концентрацией во всех тканях организма, большей частью в жировой. Более того, в постменопаузе возрастает роль неклассических фенолстероидов и эстрона, которые являются мощными агонистами эстрадиола, активность этих метаболитов превышает активность последнего в несколько раз, образуя стойкие связи со специфическими рецепторами различных тканей. Важность этого феномена заключается в том, что для возникновения и роста опухолевых клеток у постменопаузальных женщин имеет определенное значение локальная концентрация классических и неклассических половых стероидов в опухолевых тканях, что более полно изучено при раке грудной железы [2, 33, 46, 47]. При этом заболевании на сегодня также изучены механизмы взаимодействия стероидных гормонов и многих других молекулярных маркеров, в том числе HER-2/neu и VEGF, с рецепторным аппаратом опухолевой клетки и реализация рецепторных сигналов в клеточном ядре [48–50].

На сегодня доказана митогенная роль эстрогенов в клетках РЯ in vivo и in vitro. Однако каскадный сигнальный механизм пролиферации в результате действия эстроген-рецепторного комплекса в клетках РЯ включает в себя множество путей, которые еще не полностью изуче­ны [14]. G.N. Armaiz-Pena и соавторы [51] продемонстрировали, что 17-β эстрадиол повышает экспрессию VEGF в РЯ, адгезию, миграционный и митогенный потенциал РЭ-положительных опухолевых и эндотелиальных клеток через МАРК. Роль прогестерона и его рецепторов на сегодня однозначно не определена [14]. Эстрадиол способен регулировать уровень экспрессии рецепторов андрогенов, в частности повышать ее [33]. Ныне доказано, что андроген-регулируемые гены стимулируют экспрессию EGFR, VEGF и циклинзависимых киназ 2 и 4. При этом оказывают репрессирующее действие на экспрессию ТФР-β и Bcl-2 [52], а дигидротестостерон в клеточных линиях РЯ и рака грудной железы вызывает репрессию р27 [53]. Кроме того, M. Nourbakhsh и соавторы [54] наблюдали активацию теломеразы тестостероном и андростендионом в клеточных линиях РЯ, увеличивая жизнеспособность опухолевых клеток. Результатами многих исследований показано, что выраженная экспрессия рецепторов андрогенов отмечена как в клеточных линиях (OVCAR3, OSEC2), так и в инвазивном РЯ, а гиперандрогения может быть риском возникновения и прогрессирования этого заболевания [55, 56].

Таким образом, представленные результаты свидетельствуют о наличии общих факторов риска, единого патогенетического механизма развития РЯ и гормонозависимых доброкачественных заболеваний матки и яичника, что аргументирует гормонообусловленность РЯ. Однако сложные механизмы реализации гормонально-рецепторного сигнала в опухолевых клетках яичника, запускающие процессы трансформации, пролиферации, инвазии и метастазирования остаются до конца не ­изученными, что требует продолже­ния исследований для обоснования целесообразности применения гормональной терапии не при рецидивах заболевания, а в первой линии комплексного лечения больных.

ВЫВОДЫ

Установлено, что у женщин контрольной группы экспрессия РСГ, HER-2/neu и VEGF выявлена только в клетках функциональных кист яичника. Отмечена высокая частота экспрессии указанных маркеров как в клетках серозного РЯ, так и в клетках функциональных кист яичника, однако степень экспрессии этих маркеров была достоверно выше в серозном РЯ.

Наибольшее количество эстроген-, прогестерон- и тестостерон-рецепторположительных опухолей с достоверной значимостью отмечено у больных с РРЯ перименопаузального периода, тогда как наименьшая частота рецепторположительного серозного РЯ зарегистрирована у пациенток репродуктивного возраста.

Отмечено отсутствие корреляционной связи между экспрессией HER-2/neu, VEGF и возрастом больных с РРЯ. При этом наблюдали значимую корреляцию между экспрессией HER-2/neu и VEGF в клетках серозного РЯ.

Самая высокая частота экспрессии РЭ, РП, РТ, HER-2/neu и VEGF в гранулезных, тека- и лютеиновых клетках функциональных кист яичника отмечена у пациенток репродуктивного периода. Установлены достоверно значимые корреляции между всеми РСГ в клетках функциональных кист яичника; между возрастом женщин и экспрессией всех стероидных рецепторов; экспрессией РЭ, РП с экспрессией HER-2/neu и VEGF.

Показатели гормонального гомеостаза больных с рецидивом серозного РЯ не имели достоверных различий с таковыми у пациенток с хирургической менопаузой, прооперированных по поводу доброкачественной патологии матки, и соответствовали референтным значениям уровней половых гормонов постменопаузального периода.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Disaia P.J., Creasman W.T. (2012) Clinical Oncologic Gynecology (перевод с англ. под ред. Новиковой Е.Г.). М.: РидЭлсивер, 346 c.

2. Воробьева Л.И., Свинцицкий В.С., Ткаля Ю.Г. (2013) Гормональный канцерогенез и обоснование применения гормональной терапии в лечении больных раком яичника. Клин. онкология, 1(9): 56–64.

3. Урманчеева А.Ф., Кутушева Г.Ф., Ульрих Е.А. (2012) Опухоли яичника (клиника, диагностика и лечение). СПб.: Н-Л, 68 с.

4. Воробьева Л.И., Ткаля Ю.Г. (2013) Киническое значение сопутствующих гиперпластических процессов эндометрия у больных со злокачественными опухолями яичников. Онкология, 4 (58): 286–293.

5. Горбунова В.А. (2011) Диагностика и лечение рака яичников. М.: МИА, 248 с.

6. Landen J.C.N., Birrer M.J., Sood A.K. (2008) Early stages of the pathogenesis of ovarian cancer. J Clin. Oncol., 26 (6): 149–160.

7. Whittemore A.S., Balise R.R., Pharoah P.D. et al. (2004) Oral contraceptive use and ovarian cancer risk among carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. Br. J. Cancer, 91 (11): 1911–1915.

8. Olsen C.M., Nagle C.M., Whiterman D.C. et al. (2013) Obesity and risk of ovarian cancer subtypes. Endocr. Relat. Cancer, 20 (2): 251–262.

9. Schouten L.J., Rivera C., Hunter D.J. et al. (2008) Height, body mass index, and ovarian cancer. Cancer Epidemiol. Biomark and Prevent., 17(4): 902–912.

10. Осинский С.П., Ваупель П. (2009) Микрофизиология опухолей. К.: Наукова думка, 256 с.

11. Осинский С.П., Глузман Д.Ф., Клифф Й. и др. (2007) Молекулярная диагностика опухолей: фундаментальные основы и практическое применение. Монография. К.: ДИА, 248 с.

12. Осинский С.П. (2013) Микроокружение опухолевых клеток и опухолевая прогрессия. Факторы стромального микроокружения. Здоров’я України, 3(28): 36–39.

13. Чехун В.Ф., Шербан С.Д., Савцова З.Л. (2012) Гетерогенность опухоли — динамическое состояние. Онкология, 1(14): 4–12.

14. King E.R., Wong K.K. (2011) Steroid hormones and ovarian cancer. Steroids — Clinical Aspect edited by Prof. Hassan Abduljabbar. 166 p. (http://www.intechopen.com/books/ steroids-clinical-aspect/steroid-hormones-and-ovarian-cancer).

15. Cunat S., Hoffmann P., Pujol P. (2004) Estrogens and epithelial ovarian cancer. Gynecol. Oncol., 94(1): 25–32.

16. Tkalia I.G., Vorobyova L.I., Svintsitsky V.S. et al. (2014) Clinical significance of hormonal receptor status of malignant ovarian tumors. Exp. Oncol., 36(2): 125–133.

17. Бассалык Л.С. (1987) Рецепторы стероидных гормонов в опухоли человека. М.: Медицина, 224 с.

18. Aust S., Horak P., Pils D. et al. (2013) The prognostic value of estrogen receptor beta and proline-, glutamic acid- and leucine-rich protein 1 (PELP1) expression in ovarian cancer. BMC Cancer, 13: 115.

19. Halon A., Materna V., Drag-Zalesinska M. et al. (2011) Estrogen receptor alpha expression in ovarian cancer predicts longer overall survival. Pathol. Oncol. Res., 17(3): 511–518.

20. Татарчук Т.Ф., Сольский Я.П. (2003) Эндокринная гинекология (клинические очерки). К.: Заповит, 300 с.

21. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. (2003) Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. М.: МИА, 247 с.

22. Sylvia M.T., Kumar S., Dasari P. (2012) The expression of immunohistochemical markers estrogen receptor, progesterone receptor, Her-2-neu, p53 and Ki-67 in epithelial ovarian tumors and its correlation with clinicopathologic variables. Pathology & Microbiology, 55 (1): 33–37.

23. Pils D., Pinter A., Reibenwein J. et al. (2007) In ovarian cancer the prognostic influence of HER2/neu is not dependent on the CXCR4/SDF-1 signalling pathway. Br. J. Cancer, 96: 485–491.

24. Moghaddam S.M., Amini A., Morris D.L. et al. (2012) Significance of vascular endothelial growth factor in growthand peritoneal dissemination of ovarian cancer. Cancer Metastasis Rev., 31: 143–62.

25. Ткаля Ю.Г., Воробьева Л.И., Свинцицкий В.С. и др. (2014) Клиническое значение экспрессии VEGF у больных серозным раком яичника в зависимости от гормонального рецепторного статуса опухоли. Здоровье женщины, 6(92): 169–177.

26. Ferrara N. (2005) The role of VEGF in the regulation of physiological and pathological angiogenesis. EXS; 94: 209–231.

27. Маевская Л.П., Тарутинов В.И., Свинцицкий В.С. (1993) Нарушение гормонального гомеостаза у больных раком яичника, 15(1): 79–80.

28. Arslan A.A., Zeleniuch-Jacquotte A., Lundin E. et al. (2003) Serum follicle-stimulating hormone and risk of epithelial ovarian cancer in postmenopausal women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev., 12(12): 1531–1535.

29. Akhmedkhanov A., Toniolo P., Zeleniuch-Jacquotte A. et al. (2001) Luteinizing hormone, its beta-subunit variant, and epithelial ovarian cancer: the gonadotropin hypothesis revisited. Am. J. Epidemiol., 154(1): 43–49.

30. Ткаля Ю.Г., Воробьева Л.И., Свинцицкий В.С. и др. (2014) Клиническое значение экспрессии HER-2/neu у больных серозным раком яичника в зависимости от статуса гормональных рецепторов опухоли. Онкология, 16(3): 181–190.

31. Вихляева Е.М. (2002) Руководство по эндокринной гинекологии. М.: МИА, 768 с.

32. Yen S.S.C., Jaffe R.B. (1998) Reproductive endocrinology (пер. с англ. под. ред. Дедова И.И.). М.: Медицина, 704 c.

33. Корман Д.Б. (2010) Эндокринная терапия злокачественных опухолей. М.: Практическая медицина, 400 с.

34. Кондратюк В.К. (2008) Імуногістохімічні особливості рецепторного апарата та регуляторів апоптоза пухлиноподібних уражень яєчників. Здоровье женщины, 2: 183–185.

35. Meng Q., Sun W., Jiang J. et al. (2011) Identification of common mechanisms between endometriosis and ovarian cancer. J. Assist. Reprod. Genet., 28: 917–923.

36. Козаченко В.П., Махова Е.Е. (2007) Гормоны в онкогинекологии (http://medinfa.ru/article/12/118816).

37. Карташов С.М. (2003) Рак яєчника: гормонально-метаболічні фактори патогенезу та шляхи підвищення ефективності лікування: автореф. дис…. д-ра мед. наук: 14.01.01.К., 35 с.

38. Wang J., Luo F., Lu J.J. et al.V (2002) EGF Expression and enhanced production by gonadotropins ovarian epithelial tumors. Int. J. Cancer, 97: 163–167.

39. Rinaldi S., Dossus L., Lukanova A. et al. (2007) Endogenous androgens and risk of epithelial ovarian cancer: results from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 16(1): 23–29.

40. Lukanova A., Lundin E., Akhmedkhanov A. et al. (2003) Circulating levels of sex steroid hormones and risk of ovarian cancer. Int. J. Cancer, 104(5): 636–642.

41. Kramer S., Leeker M., Jager W. (1998) Gonadotropin levels in ovarian cyst fluids: a predictor of malignancy? Int. J. Biol. Markers, 13(3): 165–168.

42. Chudecka-Glaz A., Rzepka-Gorska I., Kosmowska B. (2004) Gonadotropin (LH, FSH) levels in serum and cyst fluid in epithelial tumors of the ovary. Arch. Gynecol. Obstet., 270(3): 151–156.

43. Choi K.C., Kang S.K., Tai C.J. et al. (2002) Follicle-stimulating hormone activates mitogen-activated protein kinase in preneoplastic and neoplastic ova­rian surface epithelial cells. J. Clin. Endocrinol. Metab., 87: 2245–2253.

44. Choi J.H., Choi K.C., Auersperg N. et al. (2004) Overexpression of follicle-stimulating hormone receptor activates oncogenic pathways in preneoplastic ova­rian surface epithelial cells. J. Clin. Endocrinol. Metab., 89: 5508–5516.

45. Choi J.H., Choi K.C., Auersperg N. et al. (2005) Gonadotropins upregulate the epidermal growth factor receptor through activation of mitogen-activated protein kinases and phosphatidyl-inositol-3-kinase in human ovarian surface epithelial cells. Endocrine-Related Cancer, 12: 407–421.

46. Simpson E.R., Misso M., Hewitt N. et al. (2005) Estrogen — the gold, the bad and the unexpected. Endocr. Rev., 26: 322–330.

47. Берштейн Л.М. (2010) Колчан и стрелы — проканцерогенная роль маммарного жира. Природа, 12: 13–19.

48. Ayadi L., Khabir A., Amouri H. et al. (2008) Correlation of HER2 overexpression with clinicopathological parameters in Tunisian breast carcinoma. World J. Surgical Oncol., 6: 112.

49. Ahmed H.G., Al-Adhraei M.A., Al-Thobhani A.K. (2011) Correlations of Hormone Receptors (ER and PR), Her2/neu and p53 Expression in Breast Ductal Carcinoma Among Yemeni Women. The Open Cancer Immunol J., 4: 1–9.

50. Faheem M., Mahmood H., Khurram M. et al. (2012) Estrogen receptor, progesterone receptor, and Her 2 Neu positivity and its association with tumour characteristics and menopausal status in a breast cancer cohort from northern Pakistan. Cancer, 6 (283): 1–8.

51. Armaiz-Pena G.N., Mangala L.S., Spannuth W.A. et al. (2009) Estrous cycle modulates ovarian carcinoma growth. Clin. Cancer Res., 15: 2971–2978.

52. Evangelou A., Jindal S.K., Brown T.J. et al. (2000) Down-regulation of transforming growth factor beta receptors by androgen in ovarian cancer cells. Cancer Res., 60(4): 929–935.

53. Shi P., Zhang Y., Tong X. et al. (2011) Dihydrotestosterone induces p27 degradation via direct binding with SKP2 in ovarian and breast cancer. Int. J. Mol. Med., 28(1): 109–114.

54. Nourbakhsh M., Golestani A., Zahrai M. et al. (2010) Androgens stimulate telomerase expression, acti­vity and phosphorylation in ovarian adenocarcinoma cells. Mol. Cell. Endocrinol., 330(1–2): 10–16.

55. Wang P.H., Chang C. (2004) Androgens and ovarian cancers. Eur. J. Gynaec. Oncol., 25 (2): 157–163.

56. Sheach L.A., Adeney E.M., Kucukmetin A. et al. (2009) Androgen-related expression of G-proteins in ova­rian cancer. Br. J. Cancer, 101(3): 498–503.

Коментарів немає » Додати свій
Leave a comment