FDA одобрило два новых показания для применения препарата компании «MSD» КИТРУДА® (пембролизумаб)

Резюме. Препарат КИТРУДА® (пембролизумаб) теперь одобрен для терапии первой линии у пациентов с метастатической или неоперабельной рецидивирующей плоскоклеточной карциномой головы и шеи в качестве монотерапии у больных, опухоли которых экспрессируют рецептор программируемой смерти клеток-1 (PD-L1; по комбинированной положительной шкале ≥1), или в сочетании с платиной и фторурацилом независимо от уровня PD-L1-экспрессии.

Получено: 29.07.2019
Принято в печать: 02.08.2019
DOI: 10.32471/clinicaloncology.2663-466X.38.22853

Компания «MSD» сообщила, что Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) одобрило препарат КИТРУДА® (пембролизумаб), лекарственное средство компании «MSD», воздействующее на рецептор программируемой смерти клеток-1 (PD-1), в качестве монотерапии у пациентов с опухолями, экспрессирующими PD-L1 (по комбинированной положительной шкале (combined positive score — CPS) ≥1) или в сочетании с платиной и фторурацилом — широко используемым режимом химиотерапии для терапии первой линии пациентов с метастатической или неоперабельной рецидивирующей плоскоклеточной карциномой головы и шеи. Одобрение основано на результатах ключевого клинического исследования ІІІ фазы KEYNOTE-048, в котором применение препарата КИТРУДА® обеспечило значительное улучшение общей выживаемости (ОВ) по сравнению со схемой EXTREME (цетуксимаб с карбоплатином или цисплатином плюс фторурацил) — стандартной схемой лечения — как в качестве монотерапии у пациентов, опухоли которых экспрессировали PD-L1 (CPS ≥1) (относительный риск (ОР) 0,78; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,64–0,96; р=0,0171) и в сочетании с химиотерапией в общей популяции пациентов, принимавших участие в исследовании (ОР 0,77; 95% ДИ 0,63–0,93; р=0,0067). После одобрения новых показаний к применению препарат КИТРУДА® стал первой терапией против PD-1, одобренной в качестве первой линии в виде монотерапии у пациентов, у которых опухоли экспрессируют PD-L1 (CPS ≥1), или в сочетании с химиотерапией независимо от уровня экспрессии PD-L1 для пациентов с метастатической или неоперабельной, рецидивирующей плоскоклеточной карциномой головы и шеи и первой анти-PD-1 терапией, продемонстрировавшей статистически достоверное улучшение ОВ у упомянутых пациентов.

«Это одобрение является впечатляющей новой вехой в терапии рака головы и шеи и может изменить методы лечения пациентов с этим изнурительным заболеванием, предлагая важные новые терапевтические возможности, — отметила доктор Барбара Бертнесс (Barbara Burtness), профессор медицины в Йельской медицинской школе (Yale School of Medicine) и содиректор Исследовательской программы развития терапии (Development Therapeutics Research Program) в Йельском онкологическом центре (Yale Cancer Center). — Метастатический или рецидивирующий рак головы и шеи является областью медицины, для которой характерно наличие существенных неудовлетворенных потребностей, поэтому необходимо располагать схемами иммунотерапии, доступными для пациентов в условиях первой линии терапии».

При применении препарата КИТРУДА® могут развиваться иммунно-опосредованные побочные реакции, в том числе тяжелые или фатальные, которые включают пневмонит, колит, гепатит, эндокринопатии, нефрит и почечную дисфункцию, тяжелые кожные реакции, отторжение трансплантата солидного органа и осложнения при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. В зависимости от степени выраженности побочной реакции применение препарата КИТРУДА® следует прервать или прекратить, а при необходимости назначать кортикостероиды. КИТРУДА® также может вызвать серьезные или опасные для жизни реакции, связанные с инфузией. Учитывая механизм действия, КИТРУДА® может нанести в вред плоду при назначении беременной.

«Плоскоклеточная карцинома головы и шеи исторически была источником множества вызовов для врачей и пациентов, включая ограниченные варианты лечения, а также физические и функциональные проблемы, вызванные заболеванием и его лечением, — отметил доктор Джонатан Ченг (Jonathan Cheng), вице-президент по клиническим исследованиям «Merck Research Laboratories». — Это одобрение является важным достижением в лечении этого разрушающего заболевания. Результаты KEYNOTE-048, которые подтверждают данное утверждение, продемонстрировали, что монотерапия препаратом КИТРУДА® у пациентов, у которых опухоли экспрессировали PD-L1 (CPS≥1), и КИТРУДА® в сочетании с химиотерапией вне зависимости от уровня экспрессии PD-L1 значительно увеличили выживаемость пациентов с метастатической или неоперабельной рецидивирующей плоскоклеточной карциномой головы и шеи в условиях первой линии терапии».

Препарат КИТРУДА® был первоначально одобрен для лечения пациентов с рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномой головы и шеи с прогрессированием заболевания во время или после платиносодержащей химиотерапии в 2016 г. в рамках ускоренного процесса одоб­рения FDA на основе объективных данных о частоте ответа из исследования Іb фазы KEYNOTE-012. В соответствии с условиями ускоренного процесса одобрения дальнейшее одобрение зависело от проверки и описания клинической пользы, что было продемонстрировано в KEYNOTE-048 и привело к тому, что FDA преобразовало ускоренное одобрение в полное (стандартное).

Данные, на которых основано одобрение

Одобрение новых показаний к применению препарата КИТРУДА® основано на данных предварительно запланированного промежуточного анализа клинического исследования III фазы KEYNOTE-048 — рандомизированного многоцент­рового открытого исследования с активным контролем, в котором приняли участие 882 пациента с метастатической плоскоклеточной карциномой головы и шеи, которые ранее не получали системной терапии и которые считались неизлечимыми посредством местных методов терапии. Рандомизация была стратифицирована по уровню экспрессии PD-L1 опухолью (шкала пропорции опухоли (tumor proportion score — TPS) ≥50% или <50%) в соответствии с набором PD-L1 IHC 22C3 pharmDx kit, статус по наличию вируса папилломы человека (ВПЧ) в соответствии с p16 IHC (позитивный или негативный), и Общее состояние онкологического больного по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (Eastern Cooperative Oncology Group — ECOG), статус производительности (рerformance status — PS) (0 против 1). Пациенты были рандомизированы 1:1:1 в одну из следующих групп терапии:

  • пациенты, получавшие КИТРУДА® 200 мг внутривенно каждые 3 нед;
  • пациенты, получавшие КИТРУДА® 200 мг внутривенно каждые 3 нед, карбоплатин AUC 5 мг/мл/мин внутривенно каждые 3 нед или цисплатин 100 мг/м2 внутривенно каждые 3 нед и фторурацил 1000 мг/м2/сут в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 96 ч каждые 3 нед (максимум 6 циклов платины и фторурацила);
  • пациенты, получавшие цетуксимаб 400 мг/м2 внутривенно в качестве начальной дозы, затем 250 мг/м2 внутривенно 1 раз в неделю, карбоплатин AUC 5 мг/мл/мин внутривенно каждые 3 нед или цисплатин 100 мг/м2 внутривенно каждые 3 нед и фторурацил 1000 мг/м2/сут в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 96 ч каждые 3 нед (максимум 6 циклов платины и фторурацила).

Характеристика популяции пациентов (882 пациента), принявших участие в исследовании: средний возраст 61 год (диапазон 20–94), 36% в возрасте 65 лет и старше; 83% мужчин; 73% европеоидной, 20% монголоидной и 2,4% негроидной расы; у 61% отмечали PS ECOG 1; 79% были бывшими или нынешними курильщиками. У 22% пациентов опухоли были ВПЧ-положительными; у 23% отмечали количество опухолевых клеток (tumor proportion score — TPS) PD-L1 ≥50%; и у 95% была IV стадия заболевания (у 19% — IVA стадия, у 6% — IVB стадия, и у 70% — IVC стадия). У 85% пациентов опухоли экспрессировали PD-L1 на уровне CPS ≥1, а у 43% — CPS ≥20.

Лечение препаратом КИТРУДА® продолжалось до тех пор, пока не было диагностировано прогрессирование заболевания по Критериям оценки объективного ответа при солидных опухолях v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1 — RECIST v1.1), определяемое исследователем, или была выявлена неприемлемая токсичность, или достигало 24 мес. Ретроспективная повторная классификация опухолевого статуса PD-L1 у пациентов в соответствии с CPS с использованием набора PD-L1 IHC 22C3 pharmDx kit проводилась с использованием образцов опухолей, которые использовали для рандомизации.

Основными показателями эффективности были ОВ и выживаемость без прогрессирования заболевания, которые оценивались с помощью слепой независимой централизованной оценки (blinded independent central review — BICR) в соответствии с RECIST v1.1 (модифицированным таким образом, чтобы отслеживать максимум 10 поражений и максимум 5 поражений на орган) и последовательно определялись в подгруппе пациентов с CPS ≥20, в подгруппе пациентов с CPS ≥1 и в общей популяции (табл. 1, 2).

Таблица 1. Показатели эффективности препарата КИТРУДА® в качестве единственного агента в исследовании KEYNOTE-048 (CPS ≥1 и CPS ≥20)
Конечная точка CPS ≥1 CPS ≥20
КИТРУДА® 200 мг каждые 3 нед, n=257 Цетуксимаб, платина, фторурацил, n=255 КИТРУДА® 200 мг каждые 3 нед, n=133 Цетуксимаб, платина, фторурацил, n=122
ОВ
Количество событий (%) 177 (69%) 206 (81%) 82 (62%) 95 (78%)
Медиана, мес (95% ДИ) 12,3 (10,8–14,9) 10,3 (9,0–11,5) 14,9 (11,6–21,5) 10,7 (8,8–12,8)
ОР* (95% ДИ) 0,78 (0,64–0,96) 0,61 (0,45–0,83)
Значение р 0,0171 0,0015
ВБП
Количество событий (%) 225 (88%) 231 (91%) 113 (85%) 111 (91%)
Медиана, мес (95% ДИ) 3,2 (2,2–3,4) 5,0 (4,8–5,8) 3,4 (3,2–3,8) 5,0 (4,8–6,2)
ОР (95% ДИ) 1,15 (0,95–1,38) 0,99 (0,75–1,29)
Частота объективного ответа (ЧОО)
ЧОО (95% ДИ) 19% (14,5–24,4) 35% (29,1–41,1) 23% (16,4–31,4) 36% (27,6–45,3)
Частота полного ответа, % 5 3 8 3
Частота частичного ответа, % 14 32 16 33
Длительность ответа
Медиана, мес (диапазон) 20,9 (1,5+, 34,8+) 4,5 (1,2+, 28,6+) 20,9 (2,7, 34,8+) 4,2 (1,2+, 22,3+)

*На основании стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса.
На основании стратификации по логранговому критерию.
Ответ: лучший объективный ответ как подтвержденный полный ответ или частичный ответ.

Таблица 2. Показатели эффективности препарата КИТРУДА® в сочетании с платиной/фторурацилом в исследовании KEYNOTE-048
Конечная точка КИТРУДА® 200 мг каждые 3 нед, платина, фторурацил, n=281 Цетуксимаб, платина, фторурацил, n=278
ОВ
Количество (%) пациентов, у которых было зафиксировано событие (%) 197 (70%) 223 (80%)
Медиана, мес (95% ДИ) 13,0 (10,9–14,7) 10,7 (9,3–11,7)
ОР* (95% ДИ) 0,77 (0,63–0,93)
Значение р 0,0067
ВБП
Количество событий (%) 244 (87%) 253 (91%)
Медиана, мес (95% ДИ) 4,9 (4,7, 6,0) 5,1 (4,9, 6,0)
ОР (ДИ 95%) 0,92 (0,77–1,10)
Значение р 0,3394
ЧОО
ЧОО (95% ДИ) 36% (30,0–41,5) 36% (30,7–42,3)
Частота полного ответа, % 6 3
Частота частичного ответа, % 30 33
Длительность ответа
Медиана, мес (диапазон) 6,7 (1,6+, 30,4+) 4,3 (1,2+, 27,9+)

*На основании стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса.
На основании стратификации по логранговому критерию.
Ответ: лучший объективный ответ как подтвержденный полный ответ или частичный ответ.

В ходе исследования KEYNOTE-048 профиль безопасности препарата КИТРУДА® как в качестве монотерапии, так и в сочетании с платиной (цисплатин или карбоплатин) и химиотерапией фторурацилом, был изучен у пациентов с ранее не леченной, рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномой головы и шеи. Средняя продолжительность применения препарата КИТРУДА® (200 мг каждые 3 нед) составила 3,5 мес (от 1 сут до 24,2 мес) в группе, получавшей монотерапию препаратом КИТРУДА®, и 5,8 мес (от 3 сут до 24,2 мес) в группе, получавшей комбинацию препаратов.

Препарат КИТРУДА® был отменен из-за побочных реакций у 12% пациентов в группе, получавшей только КИТРУДА®. Наиболее частыми побочными реакциями, приводящими к полному прекращению приема препарата КИТРУДА®, были сепсис (1,7%) и пневмония (1,3%). Побочные реакции, приводящие к прерыванию терапии препаратом КИТРУДА® имели место у 31% пациентов. Наиболее распространенными побочными реакциями, приводящими к прерыванию применения препарата КИТРУДА® (≥2%), были пневмония (2,3%), пневмонит (2,3%) и гипонатриемия (2%). Наиболее распространенными побочными реакциями (≥20%) при применении препарата КИТРУДА® в качестве единственного терапевтического агента были усталость (33%), запор (20%) и сыпь (20%).

Препарат КИТРУДА® был отменен из-за побочных реакций у 16% пациентов в группе, получавшей комбинированную терапию. Наиболее частыми побочными реакциями, приводящими к полному прекращению приема препарата КИТРУДА®, были пневмония (2,5%), пневмонит (1,8%) и септический шок (1,4%). Побочные реакции, приводящие к прерыванию терапии препаратом КИТРУДА®, возникли у 45% пациентов. Наиболее распространенными побочными реакциями, требующими прекращения применения препарата КИТРУДА® (≥2%), были нейтропения (14%), тромбоцитопения (10%), анемия (6%), пневмония (4,7%) и фебрильная нейтропения (2,9%). Наиболее распространенными побочными реакциями (≥20%) при применении препарата КИТРУДА® в сочетании с платиной и фторурацилом были тошнота (51%), усталость (49%), запор (37%), рвота (32%), воспаление слизистых оболочек (31%), диарея (29%), снижение аппетита (29%), стоматит (26%) и кашель (22%).

По материалам www.mrknewsroom.com

Комментариев нет » Добавить свой
Оставить комментарий

ОШИБКА: Плагин «si-captcha.php» обнаружил, отсутствие поддержки GD image в PHP!

Свяжитесь с администратором вашего сервера или хостинга и выясните, почему не включена поддержка GD image в PHP.

Ошибка: Плагин «si-captcha.php» не может найти функцию «imagepng» в PHP!

Свяжитесь с администратором вашего сервера или хостинга и выясните, почему функция «imagepng» недоступна в PHP.