Терапевтичні можливості при раку молочної залози з низьким рівнем експресії HER2/Neu

Одержано 12.12.2025
Прийнято до друку 22.12.2025

DOI: 10.32471/clinicaloncology.2663-466X.35293

ВСТУП

Високі показники захворюваності та смертності на РМЗ у всьому світі та в Україні зумовлюють підвищений інте­рес до більш детального вивчення особливостей перебігу, прогнозування та лікування хворих на РМЗ. Згідно з даними GLOBOCAN, у 2022 р. РМЗ посідає 1-ше місце за захворюваністю (46,8 на 100 тис.) та смертністю (12,7 на 100 тис.) серед жіночого населення [1].

Аналіз, проведений Міжнародним агентством з дослідження раку (International Agency for Research on Cancer — IARC), в якому оцінювалися останні та майбутні можливі проблеми через РМЗ у жінок у всьому світі, на основі даних близько 50 країн свідчить, що в середньому у кожної 20-ї жінки протягом життя діагностують РМЗ. Такі темпи зростання збережуться в найближчому майбутньому, отже, до 2050 р. щорічно реєструватиметься 3,2 млн нових випадків та 1,1 млн смертей, пов’язаних з РМЗ. Це зростання непропорційно вплине на країни з низьким індексом розвитку людського потенціалу (індекс, який поєднує 3 показники: валовий внутрішній продукт на душу населення, рівень грамотності та тривалість життя) [2].

Незважаючи на підвищення темпів захворюваності, фіксується зниження показників смертності, особливо у пацієнтів молодої та середньої вікової категорії. За даними статистичної бази SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) Національного інституту раку (США), 5-річна виживаність при локалізованих формах РМЗ становить близько 99%, місцево-поширених — 87,2%, а при метастатичних — 32,6% [3]. Зниження рівня народжуваності, збільшення віку при перших пологах, а також зростання випадків ожиріння та споживання алкоголю призводять до підвищення рівня гормонозалежних типів РМЗ. Близько 16% усіх випадків РМЗ можна пов’язати із вживанням алкоголю. Однак станом на 2021 р. рівень смертності від РМЗ знизився на 42% порівняно з піком 1989 р., що відбулося завдяки досягненням у лікуванні та скринінгу [4].

ГЕТЕРОГЕННІСТЬ РМЗ

РМЗ — це гетерогенне захворювання, що включає різні типи пухлин, які відрізняються за клінічним перебігом, морфологічною структурною та молекулярною будовою. Згідно з класифікацією St. Gallen, відповідно до наявності та експресії на клітинах пухлини рецепторів естрогену (ER), рецепторів прогестерону (PR), епідермального фактора росту людини 2 (HER2/Neu) та рівня індексу проліферативної активності Кі-67 виділяють наступні молекулярні підтипи РМЗ:

• люмінальний тип А (Luminal A) трапляється найчастіше серед усіх інших типів — до 70% випадків РМЗ, для цього підтипу характерні високі рівні експресії ER, PR та низький рівень Кі-67, клінічно він характеризується найбільш сприятливим перебігом, повільним розвитком захворювання, високою чутливістю до ендокринної терапії, частіше виявляється у віці старше 50 років;
• люмінальний тип Б (Luminal B) фіксується у 9–12% випадків. Характеризується експресією ER, високим рівнем Кі-67 (>14%), пацієнти часто мають низький рівень експресії PR або взагалі не мають їх. Частіше — HER2/Neu-негативні, в меншості випадків — HER2/Neu-позитивні. Високий рівень Кі-67 пояснює швидший розвиток захворювання і гірший прогноз у пацієнтів. РМЗ цього підтипу гірше реагує на гормонотерапію, але краще на хімієтерапію порівняно з люмінальним А підтипом;
• тричі негативний РМЗ (ТНРМЗ) трапляється у 10–12% випадків та характеризується відсутністю експресії гормональних рецепторів та HER2/Neu, високим рівнем Кі-67. Частіше діагностується у молодих жінок (віком до 40 років), афро- та латиноамериканок. Вирізняється швидкими ростом, агресивним перебігом, часто виявляється на пізніх стадіях захворювання. Цей тип РМЗ характеризується більш частою мутацією гена BRCA1 серед пацієнток, також у більшості випадків асоціюється з низькодиференційованими пухлинами (G3) [5];
• нелюмінальний HER2/Neu-позитивний підтип РМЗ фіксується у 4–5% пацієнтів, характеризується відсутністю експресії гормональних рецепторів. Цьому підтипу РМЗ притаманні швидкий і агресивний ріст пухлини, пацієнти мають гірший прогноз захворювання порівняно з люмінальними підтипами. Ген HER2/Neu (також відомий як ERBB2) бере участь у регуляції клітинного росту та поділу клітин, сприяє нормальному росту та відновленню клітин молочної залози. Мутації гена HER2 можуть призвести до гіперекспресії або ампліфікації.

Ефективність лікування та прогноз перебігу захворювання у пацієнтів залежить від цих молекулярних характеристик та можливостей впливу на потенційні мішені для лікування (ER, PR, HER2/Neu та ін.). Пошук нових ефективних методів лікування онкологічних захворювань зумовив інтерес до більш поглибленого вивчення молекулярно-генетичних особливостей пухлин, їх вплив на перебіг патології.

Протоонкогени — це гени, що відіграють ключову роль у регуляції росту, поділу, диференціації клітин. У результаті їх мутацій, ампліфікацій або хромосомних перебудов вони перетворюються в онкогени, що може призводити до гіперстимуляції, неконтрольованого поділу, порушення диференціації клітин і в результаті — розвитку онкологічних захворювань [5].

Ген ERBB2 є потужним протоонкогеном, його ампліфікація або гіперекспресія зумовлює агресивний перебіг та несприятливий прогноз захворювання [6].

D. Yu та співавт. дослідили, що висока експресія HER2/Neu призводить до резистентності ракових клітин до паклітакселу. Таксановмісні схеми впливають на пухлинні клітини шляхом пригнічення G2/M стадії клітинного циклу та індукції апоптозу через активацію p34^cdc2 – циклін B кінази, яка являє собою комплекс із білка р34 (CDK 1) та цикліну В. Своєю чергою, встановлено, що надмірна екcпресія HER2/Neu у клітинах РМЗ зумовлює стійкість до апоптозу, індукованого таксанами, шляхом інгібування р34 [7].

Метааналіз, проведений А. Gennari та співавт., охопив 8 досліджень, сумарно з 6564 випадків РМЗ, з яких у 5354 була інформація про статус HER2/Neu, порівняв ефективність ад’ювантного використання антрациклінових і безантрациклінових схем лікування. У результаті встановлено, що антрацикліни підвищували безрецидивну та загальну виживаності у пацієнтів з HER2-позитивним захворюванням (n=1536). У пацієнтів з HER2-негативним захворюванням (n=3818) антрацикліни не підвищили показники безрецидивної (95% довірчий інтервал (ДІ) 0,90–1,11; p=0,75) та загальної виживаності (95% ДІ 0,92–1,16; p=0,60) [8].

Метааналіз, проведений В. Dhesy-Thind та співавт., охопив 35 досліджень та виявив, що застосування антрациклінів і таксанів у післяопераційний період більш ефективне у пацієнтів з гіперекспресією та/або ампліфікацією HER2/Neu порівняно з HER2-негативним статусом [9].

На противагу результатам описаних вище метааналізів ретроспективний огляд результатів дослідження ІІІ фази BR9601 не виявив користі від додавання антрациклінів для пухлин з надмірною експресією HER2/Neu при поширених захворюваннях [10].

МЕТОДИ ВИЗНАЧЕННЯ СТАТУСУ HER2/NEU

Статус HER2/Neu наразі визначається за допомогою рекомендацій Американського товариства клінічної онкології / Коледжу американських патологоанатомів (ASCO / CAP), що були розглянуті на консенсусі ESMO 2023 р. [11]. Пухлини з надмірною експресією HER2 на основі ІГХ 3+ або ІГХ 2+ з підтвердженням ампліфікації гена HER2 шляхом гібридизації in situ (in situ hybridization — ISH) вважаються «HER2-позитивними», тоді як пухлини з ІГХ 0, 1+ або 2+ з негативністю ISH вважаються «HER2-негативними» (таблиця).

ХАРАКТЕРИСТИКИ HER2-LOW РМЗ

HER2-позитивний РМЗ становить близько 15–30% випадків РМЗ. Таким пацієнткам показана терапія анти-HER2-таргетними агентами. Важливу роль у лікуванні HER2-позитивних пацієнтів відіграло відкриття таргетних препаратів.

У 1980-х роках увага вчених була зосереджена на вивченні особливостей епідермального фактора росту та його ролі в розвитку онкологічних процесів. У 1990-х роках дослідники розробили трастузумаб — моноклональне антитіло до рецептора 2 епідермального фактора росту, уперше синтезований науковцями Каліфорнійського університету під керівництвом Акселя Урліха (Axel Ullrich) та Майкла Шепарда (Michael Shepard). Подальші дослідження проводилися компанією Genentech, яка у 1992 р. провела перші клінічні дослідження трастузумабу у 15 жінок. До 1996 р. 900 жінок брали участь у ІІІ фазі дослідження, було доведено, що препарат поліпшує результати лікування у жінок з гіперекспресією HER2/Neu порівняно лише з хімієтерапією [12–15]. У результаті у 1998 р. трастузумаб був схвалений Управлінням з контролю за харчовими продуктами і лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) для клінічного застосування у США, у 2000 р. — у країнах Європейського Союзу. Механізм дії трастузумабу полягає у зв’язуванні з позаклітинним юкстамембранним субдоменом IV HER2/Neu, що призводить до пригнічення сигналізації HER2/Neu, блокування проліферації, а згодом — до загибелі пухлинних клітин. Моноклональне антитіло трастузумаб став першим агентом, спрямованим на HER2, і його впровадження в клінічну практику значно поліпшило результати лікування HER2+ пацієнтів.

У результатах наступних досліджень виявлено вищу ефективність додавання трастузумабу до хімієтерапії у HER2+ пацієнтів при ранньому РМЗ. Так, дослідження В31 порівнювало використання ад’ювантних режимів АС-Т (4 курси з використанням доксорубіцину 60 мг/м² + циклофосфаміду 600 мг/м² 1 раз на 21 день з наступним введенням паклітакселу в дозі 175мг/м² 1 раз на 21 день, 4 курси) проти АС-Т-Н (хімієтерапія з додаванням трастузумабу до першого введення паклітакселу, навантажувальна доза — 4 мг/кг маси тіла, з переходом на 2 мг/кг маси тіла, щотижнево, до 51-го тижня) при ранньому РМЗ у першій лінії лікування. Дослідження N9831 порівнювало 3 режими лікування: AC-T проти AC-H проти AC-TH. Об’єднані результати обох досліджень виявили абсолютну різницю в безрецидивній виживаності між групою трастузумабу та контрольною групою, яка становила 12% через 3 роки (75 проти 87%). Терапія трастузумабом була пов’язана зі зниженням ризику смерті на 33% при послідовному застосуванні трастузумабу [16].

У дослідженні BCIRG 006 (NCT00021255) порівнювали застосування ACT проти ACT-H та проти TC-H. Результати виявили, що показники безрецидивної виживаності через 5 років становили 75% серед пацієнтів, які отримували AC-T, 84% серед тих, хто отримував AC-T + трастузумаб, та 81% серед тих, хто отримував TCH. Показники загальної виживаності становили 87, 92 та 91% відповідно. Не виявлено суттєвих відмінностей в ефективності (безрецидивна або загальна виживаність) між двома режимами лікування трастузумабом, тоді як обидва були ефективнішими за AC-T [17].

Міжнародне багатоцентрове відкрите рандомізоване дослідження ІІІ фази за участю 5102 жінок з HER2+ раннім РМЗ під назвою HERA встановило, що 2 роки ад’ювантної терапії трастузумабом не підвищили показники виживання без захворювання порівняно з 1 роком прийому препарату. Показники 10-річної виживаності без захворювання становили 63% для групи спостереження, 69% — для групи пацієнтів, що отримали 1 рік лікування трастузумабом, та 69% — для групи пацієнтів після 2 років терапії трастузумабом [18].

Згодом були розроблені та рекомендовані до застосування інші таргетні препарати до HER2, такі як моноклональне антитіло пертузумаб, інгібітор тирозинкінази (Tyrosine Kinase Inhibitors — TKI) HER1 та HER2 лапатиніб, пан-HER TKI нератиніб, селективний TKI тукатиніб, спрямований на HER2, та 2 ADC: трастузумаб емтанзин (T-DM1) та трастузумаб дерукстекан [19]. Пертузумаб — це гуманізоване моноклональне антитіло, механізм дії якого полягає у зв’язуванні з позаклітинним доменом ІІ HER2, що блокує його димеризацію з іншими HER-рецепторами, активує антитілозалежну клітинну токсичність, що також призводить до лізису пухлинних клітин. Оскільки трастузумаб і пертузумаб мають різні точки прикладання на рецепторі епідермального фактора росту, їх одночасне застосування значно підвищує ефективність лікування.

Так, у дослідженні NeoSphere / NCT00545688 порівнювали застосування в неоад’ювантному режимі трастузумабу + доцетаксел (група А) проти петрузумабу + трастузумаб + доцетаксел (група В) проти пертузумабу + трастузумаб (група C) проти пертузумабу + доцетаксел (група D). Результати свідчать, що пацієнтки, які отримували пертузумаб та трастузумаб + доцетаксел (група В), мали значно вищі рівні повної патологічної відповіді (45,8%) порівняно з тими, хто отримував трастузумаб + доцетаксел (група A), — 29%, без суттєвих відмінностей у переносимості. Повна патологічна відповідь у групі C і D становили 16,8 та 24% відповідно. Пертузумаб і трастузумаб без хімієтерапії призвели до ліквідації пухлин у певної частини жінок та зумовили сприятливий профіль безпеки. Результати 5-річної виживаності без прогресування: група А — 81%, група В — 84%, група С — 80%, група D — 75% [20].

У 2007 р. був схвалений для застосування при метастатичному HER2+ РМЗ препарат лапатиніб, який є оборотним TKI HER1 та HER2, що пригнічує сигнальні шляхи нижче за течією, включно з PI3K, Akt та Ras / Raf / MEK / MAPK.

У дослідженні C.E. Geyer та співавт. встановлено кращі результати медіани часу до прогресування при застосуванні комбінації лапатинібу в комбінації з капецитабіном порівняно з капецитабіном у монорежимі у пацієнтів з HER2+, місцево-поширеним та метастатичним РМЗ, що прогресував після лікування антрациклінами, таксанами, трастузумабом (8,4 міс порівняно з 4,4 міс) [21].

У дослідженні K.L. Blackwell та співавт. виявлено, що застосування комбінації лаптиніб + трастузумаб підвищує показники виживання без прогресування та повного відновлення після лікування, також відмічалася тенденція до підвищення загальної виживаності [22].

A. Chan та співавт. досліджували ефективність нератинібу після ад’ювантної терапії на основі трастузумабу у пацієнтів з HER2+ РМЗ (ExteNET): багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження III фази [23]. Нератиніб — пероральний необоротний ТКІ HER1, HER2 та HER4, зареєстрований у 2017 р., затверджений для застосування при місцево-поширених формах РМЗ.

Відповідно до результатів дослідження NALA / NCT01808573, Saura 2019 р., у 2020 р. препарат був схвалений для лікування метастатичного HER2+ захворювання [24]. У 2020 р. був схвалений ще один ТКІ для лікування HER2+ метастатичного РМЗ під назвою тукатиніб, його ефективність вивчалася в дослідженні Her2Climb / NCT02614794 (Murthy R.K., 2020) [25].

Ще однією групою препаратів, які були розроблені для впливу на HER2, є ADC, механізм дії яких полягає у використанні антитіла для доставки цитотоксичних агентів до пухлини, таким чином знижується токсичність для здорових клітин. Першим представником став адо-трастузумаб емтанзин (Т-DM1) — ADC, в якому трастузумаб ковалентно пов’язаний з емтанзином, інгібітором мікротрубочок, а фрагменти емтанзину вивільняються після фагоцитозу ADC із внутрішньоклітинних лізосом, зв’язуються з тубуліном, що викликає зупинку мітозу та загибель клітин. У дослідженні EMILIA зафіксовано підвищення показників загальної виживаності на 5,8 міс у групі трастузумаб + емтанзин порівняно із застосуванням лапатиніб + капецитабін у пацієнтів з метастатичним HER2+ РМЗ [26]. Зважаючи на це дослідження, у 2013 р. FDA ухвалило дозвіл на застосування препарату. З 2019 р. препарат рекомендований для застосування при ранніх стадіях HER2+ РМЗ. Дослідження КЕТЕРІНА / NCT01772472 вивчало його ефективність при ранньому HER2+ РМЗ [27].

Трастузумаб дерукстекан (T-DXd), ще один ADC, який поєднує трастузумаб та дерукстекан, потужний інгібітор топоізомерази I, який пошкоджує ДНК ракових клітин, що зумовлює їх загибель. Дослідження DESTINY-Breast01 / NCT03248492 довело ефективність застосування препарату у пацієнтів з HER2+ метастатичним РМЗ. На основі результатів дослідження DB-04, яке довело значну клінічну ефективність та сприятливий профіль безпеки, FDA схвалило T-DXd для лікування неоперабельного або метастатичного РМЗ з низьким рівнем HER2/Neu [28].

Однак ці лікарські засоби виявилися неефективними / не зумовили такий ефект у пацієнтів з HER2-low РМЗ, що підтверджено в дослідженні L. Fehrenbacher та співавт. (2020) [29]. Такі пацієнтки потребують інших підходів до лікування, а низький рівень експресії HER2/Neu визначають як прогностичний маркер захворювання. У близько 60–70% випадків РМЗ виявляється певна експресія HER2/Neu, що сприяло більш поглибленому вивченню молекулярно-генетичних, ІГХ маркерів, пошуку нових, ефективних методів прогнозування та лікування хворих на HER2-low РМЗ. Його частка є більшою в люмінальних підтипах порівняно з тричі негативним фенотипом [29].

Низка досліджень присвячена молекулярним характеристикам РМЗ з HER2-low. F. Schettini та співавт. дослідили експресію підтипу РАМ50 та окремих генів у 3689 пацієнток з HER2-негативним РМЗ. Результати дослідження свідчать, що гени, пов’язані з люмінальною експресією, та 2 сигнатури РАМ50 (Lum А та Lum В) були підвищені при HER2-low захворюваннях, а гени, які пов’язані з проліферацією, базальною експресією, та 3 сигнатури РАМ50 (збагачені HER2, базальні, нормальноподібні) були знижені у цих хворих. Загалом 1486 (40,3%) пацієнток мали пухлини HER2 0, 1489 (40,4%) — пухлини HER2 1+ та 714 (19,3%) — пухлини HER2 2+. 2962 (80,8%) особи мали HR-позитивне захворювання, а 706 (19,2%) — ТНРМЗ. HER2-low пухлини частіше виявлялися в когорті люмінальних РМЗ порівняно з ТНРМЗ (65,4 проти 36,5%). Люмінальні РМЗ характеризувалися вищими показниками пухлин ІГХ 1+ та 2+ порівняно з ТНРМЗ (43,8 проти 26,8% та 21,6 проти 9,8% відповідно) [30].

E. Agostinetto та співавт. також проаналізували підтипи РАМ50 на основі даних Загального атласу геному раку (Тotal Cancer Genome Atlas — TCGA), у результаті більшість пухлин гормон-позитивних / HER2-low (91,3%) та гормон-позитивних / HER2-zero (91,1%) були класифіковані як люмінальний тип. Серед пухлин гормон-негативних / HER2-low найпоширенішим підтипом був базальноподібний тип (76,7%), за ним слідували HER2-збагачені (13,7%), а люмінальний тип А становив лише 1,4% [31].

Аналіз J. Jin та співавт. не виявив суттєвих відмінностей у поширених генних мутаціях та варіаціях кількості копій між HER2-low пухлинами та нульовим HER2 (або HER2-негативні клітини пухлини не експресують надмірної кількості HER2) після корекції на статус ER [32].

Подібні результати були отримані в дослідженнях, проведених P. Tarantino та співавт. [33], R. Bansal та співавт. [34] та A. Marra та співавт. [35], що вказує на те, що HER2-low РМЗ не має чітких молекулярних характеристик.

P. Tarantino та співавт. порівняли геномний ландшафт HER2-low та HER2-негативного РМЗ. Аналізу підлягали пацієнтки зі встановленим HER2-негативним метастатичним РМЗ (згідно з рекомендаціями ASCO / CAP) з подальшим проведенням секвенування наступного покоління (Next-Generation Sequencing — NGS). Серед 1847 пацієнтів з HER2-негативним метастатичним РМЗ 1043 було проведено NGS-тестування, у результаті виявили 489 випадків (47%) — HER2-low, 554 випадки (53%) — статус HER2-0. Більшість зразків були метастатичними (71%, n=743), тоді як 29% (n=300) виникли з первинних пухлин. Відповідно до результатів проведеного аналізу, геномний ландшафт HER2-low пухлин та HER2-0 суттєво не відрізнявся, за винятком більшої кількості алелів ERBB2 (HER2-low пухлини мали значно більшу кількість алелів ERBB2 порівняно з HER2-0).

R. Bansal та співавт. провели дослідження, яке охопило загалом 19 789 випадків РМЗ, з яких 12 480 були люмінальними, 7309 — гормон-рецептор-негативними, 5564 — ТНРМЗ, 3403 — люмінальними HER2-low та 946 гормон-негативними HER2-low. HER2-low становив 22% (4349 / 19 789) від загальної популяції; 27% (3403 / 12 480) популяції — гормон-позитивні та 12,9% (946 / 7309) — гормон-рецептор-негативні. У дослідженні виявлено, що HER2-low захворювання мало схожі геномні характеристики з гормон-рецептор-позитивними захворюваннями.

A. Marra та співавт. вивчали клініко-патологічні особ­ливості, соматичні генетичні зміни в HER2-low РМЗ. Серед 3608 випадків (1347 випадків — первинний РМЗ, 2261 — після лікування / метаcтатичний РМЗ). Cеквенування виявило 60% (2148 випадків) — HER2-low, 40% (1460 випадків) — HER2 — 0. Експресія гормональних рецепторів була значно вищою в пухлинах з низьким рівнем HER2, ніж у пухлинах з HER2-0 як у первинних (781 (68,3%) проти 362 (31,7%); p <0,001), так і метастатичних (1031 (60,5%) проти 673 (39,5%); p < 0,001) зразках. Не було виявлено різниці в підтипі гістології, стадії захворювання (серед первинних пухлин), мутаційних сигнатурах та мутаційному навантаженні пухлини загалом та при стратифікації випадків за експресією гормональних рецепторів.

S. Akai та співавт. порівняли клініко-патологічні характеристики РМЗ з негативним, HER2-ultralow і HER2-low. Серед 722 пацієнток 22,3% були HER2-негативні, 23,7% — з HER2-ultralow, 54% — з HER2-low. Встановлено, що пухлини зі зниженим рівнем HER2/Neu є більшими, характеризуються гіршим прогнозом і частіше рецидивують [36].

HER2-low РМЗ не характеризується віковими особливостями, у більшості випадків має такий же віковий розподіл, що й РМЗ у цілому, середній вік пацієнток з низьким рівнем HER2 знаходиться в діапазоні 52–62 роки. У хворих віком молодше 40 років HER2-low РМЗ виявляється рідше і частіше пов’язаний з мутацією гена BRCA2 [37].

Зафіксовано деякі расові відмінності в поширеності РМЗ з низьким рівнем HER2. Так, жінки латиноамериканського походження мають вищі показники захворюваності, що зумовлено генетичними особливостями (наявністю BRCA-мутації). У 2025 р. опубліковано результати дослідження, присвяченого вивченню особливостей перебігу HER2-low РМЗ залежно від раси та етнічної приналежності. Когортне дослідження охопило 31 888 випадків ТНРМЗ, з яких 3,4% становили особи монголоїдної раси, 24% — негроїдної, 8,1% — латино­американці, 1% — особи європеоїдної раси. Випадки з балами при ІГХ 1+, 2+, що ампліфіковані методом FISH, були класифіковані як ERBB2-низькі, становили — 51,2%, 48,8% — були ERBB2 — 0. У латиноамериканських пацієнтів показники нульової експресії становили 54%, порівняно низька експресія становила 46%. Низький статус ERBB2 був пов’язаний з вищими показниками повної патологічної відповіді порівняно з ERBB2-0. У пацієнтів монголоїдної та європеоїдної раси низький рівень ERBB2 був пов’язаний з вищими показниками загальної виживаності порівняно з відсутньою експресією. У пацієнтів монголоїдної раси відмічалися нижчі показники патологічної відповіді та загальної виживаності незалежно від статусу ERBB2 [38].

Щодо експресії гормональних рецепторів, то більшість досліджень вказують на те, що низький статус HER2 частіше пов’язаний з люмінальними пухлинами (49,3% пухлин з HER2-low були люмінальними порівняно з 19,2% у ТНРМЗ) [39].

У 2024 р. опубліковано висновки 6-річного дослідження, яке вивчало поширеність та клініко-патологічні характеристики HER2-low РМЗ. Встановлено, що HER2-low РМЗ частіше є люмінальними та протоковими карциномами гістологічно, характеризуються менш агресивним ростом [40].

Відповідно до заяв консенсусу ESMO 2023 р. щодо РМЗ з низьким рівнем HER2, HER2-low РМЗ не слід розглядати як окрему та відмінну молекулярну одиницю [11]. Основ­ним фактором, що визначає профіль експресії генів, є експресія гормональних рецепторів, після проведення корекції щодо експресії гормональних рецепторів, не було виявлено різниці в геномних профілях між пухлинами HER2-low та HER2-0.

ЕВОЛЮЦІЯ СТАТУСУ HER2/NEU

Останнім часом проводиться все більше досліджень, які вивчають зміну статусу HER2/Neu в процесі лікування. P. Tarantino, S. Gandini та співавт. [41] встановили, що низька експресія HER2 є динамічною при РМЗ та може підвищуватися на пізніх стадіях. Прогностичного значення низької експресії не було зафіксовано. У кількох дослідженнях виявили невідповідність статусу HER2/Neu між первинною пухлиною та залишковим захворюванням після неоад’ювантної хімієтерапії, яка становила 21,4–36,4%. У дослідженні F. Miglietta та співавт. не виявлено впливу зміни статуту HER2/Neu на показники загальної та безрецидивної виживаності [42, 43].

На противагу їм S. Kang та співавт. [44] встановили, що пацієнтки, у яких було виявлено зміну статусу HER2/Neu від «нульового» до «низького», мали вищі показники безрецидивної виживаності порівняно з хворими, які мали постійно низький рівень експресії HER2/Neu.

A. Bergeron та співавт. довели, що пацієнти з люмінальним / HER2-негативним РМЗ мають вищу ймовірність переходу до низької експресії HER2, ніж пацієнти з ТНРМЗ як на ранніх (відношення шансів (ВШ) = 2,48; 95% ДІ 1,62–3,87), так і пізніх стадіях [45].

Отримані результати спостережень свідчать, що статус HER2/Neu може змінюватися впродовж перебігу захворювання, що вказує на його потенційну біологічну нестабільність. Це, своєю чергою, підкреслює важливість проведення повторної оцінки HER2-статусу на різних етапах лікування та прогресування хвороби, оскільки такі зміни можуть суттєво впливати на вибір оптимальної терапевтичної стратегії та подальший клінічний прогноз.

ГЕНИ ЕКСЦИЗІЙНОЇ РЕПАРАЦІЇ (XRCC, ERCC)

Одним з найважливіших внутрішніх факторів канцерогенезу є порушення функцій репарації ДНК. Також відомо, що ініціацію раку спричиняють зовнішні генотоксичні впливи, унаслідок яких утворюються адукти ДНК, які в кінцевому результаті призводять до розривів ДНК, пошкодження хромосом і розвитку мутацій. Серед адуктів ДНК особливе місце займають пошкодження в результаті окиснення, викликаного активними формами кисню [46, 47]. Активні форми кисню являються медіаторами радіаційного ураження, утворюються в організмі при проникненні мутагенів непрямої дії та негеноксичних канцерогенів. Адукти ДНК, у тому числі викликані активними формами кисню, так як і одно-, дволанцюгові розриви, усуваються в ході репарації ДНК. Тому цілком зрозуміло, що останнім часом усе більше уваги приділяється стану генів, що контролюють цей процес [48, 49]. Вважається, що безпомилкова репарація буде відновлювати первинну структуру ДНК, захищати геном від пошкоджень і відповідно знижувати ризик виникнення онкопатології. Таким високоточним механізмом являється ексцизійна репарація.

Під час ексцизійної репарації молекула ДНК сканується, виявляються пошкоджені ділянки і видаляється нуклеотид або ціла частина одного ланцюга ДНК навколо пошкодженого нуклеотиду. Усунутий сегмент ДНК заміщується новосинтезованими нуклеотидами, які добудовуються комплементарно іншому, непошкодженому ланцюгу ДНК. Ексцизійна репарація буває:

• ексцизійною репарацією азотистих основ (BER) — видаляє і заміняє один нуклеотид;
• ексцизійною репарацією нуклеотидів (NER) — видаляє і заміняє ділянку одного ланцюга ДНК [49].

Серед генів, що контролюють NER, найбільший науковий інтерес викликають гени, асоційовані з пігментною ксеродермою, і взаємодоповнювальні гени ексцизійної репарації (excision repair cross-complementing — ERCC) [50].

Продукт цього гена бере участь у шляху відновлення нуклеотидної ексцизії та є необхідним для відновлення пошкоджень ДНК, як-от пошкодження, спричинені ультрафіо­летовим світлом або утворені електрофільними сполуками, включно з цисплатином. Кодований білок утворює гетеродимер з ендонуклеазою XPF (також відомою як ERCC4), а гетеродимерна ендонуклеаза каталізує 5′-розріз у процесі видалення пошкодження ДНК. Гетеродимерна ендонуклеаза також бере участь у рекомбінаційній репарації ДНК і репарації міжланцюгових зшивок. Мутації в цьому гені асоціюються з розвитком церебро­окулофаціоскелетного синдрому, тоді як поліморфізми, що змінюють його експресію, можуть впливати на канцерогенез. Виявлено кілька варіантів транскриптів цього гена, що кодують різні ізоформи. Останній екзон перекривається з геном CD3e, який кодує ε-асоційований білок на протилежному ланцюзі [51].

ВИСНОВКИ

Незважаючи на значні досягнення у сфері діагностики та лікування РМЗ, захворюваність та смертність від цього онкологічного захворювання залишаються на високому рівні, що створює значне соціальне та економічне навантаження і підкреслює нагальну потребу в пошуку нових, більш ефективних методів терапії. Враховуючи високу гетерогенність РМЗ, подальше детальне вивчення молекулярно-генетичних та ІГХ характеристик пухлин може сприяти удосконаленню підходів до моніторингу перебігу хвороби та оцінки ефективності лікування. Особливо це стосується пацієнтів із HER2-low статусом, для яких індивідуалізація терапевтичних стратегій є надзвичайно важливою. Розробка та впровадження більш персоналізованих підходів до лікування дозволяє не лише підвищити ефективність терапії, а й покращити якість життя пацієнтів, підвищити загальну та безрецидивну виживаності, знизити ризик ускладнень, скоротити тривалість перебування в стаціонарі та повторні госпіталізації, а також оптимізувати витрати на лікування. Отже, глибше розуміння біології HER2-low пухлин та інших молекулярних маркерів РМЗ відкриває перспективи для більш точного і ефективного підходу до терапії цих пацієнтів.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

1. International Agency For Research On Cancer. Cancer today.
Cancer Today. Retrieved from: gco.iarc.fr/today/en/dataviz/bars?mode=
cancer&cancers=20&sexes=2&types=0_1&sort_by=value1&group_populations=1.

2. Kim, J., Harper, A., McCormack, V., Sung, H., Houssami, N., Morgan, E., … Fidler-Benaoudia, M. M. (2025). Global patterns and trends in breast cancer incidence and mortality across 185 countries. Nature Medicine, 31(4), 1154–1162. doi: 10.1038/s41591-025-03502-3.

3. SEER Program. (n.d.). Breast cancer — Stat Facts. Retrieved December 7, 2025. Retrieved from: seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html.

4. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program. Overall Cancer Statistics. Annual Report to the Nation. Retrieved from: seer.cancer.gov/report_to_nation/stats.html.

5. Чехун, В. Ф. (2010). Сучасний стан та перспективи фундаментальних досліджень в експериментальній та клінічній онкології. Онкологія, 12(3), 219–223. [Chekhun, V. F. (2010). Suchasnyi stan ta perspektyvy fundamentalnykh doslidzhen v eksperymentalnii ta klinichnii onkolohii. Oncology, 12(3), 219–223. Ukrainіan].

6. Iqbal, N., & Iqbal, N. (2014). Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Molecular Biology International, 2014, 852748. doi: 10.1155/2014/852748.

7. Yu, D., Liu, B., Jing, T., Sun, D., Price, J. E., Singletary, S. E., … Hung, M. C. (1998). Overexpression of both p185c-erbB2 and p170mdr-1 renders breast cancer cells highly resistant to taxol. Oncogene, 16, 2087–2094. doi.org/10.1038/sj.onc.1201729.

8. Gennari, A., Sormani, M. P., Pronzato, P., Puntoni, M., Colozza, M., Pfeffer, U., Bruzzi, P. (2008). HER2 status and efficacy of adjuvant anthracyclines in early breast cancer: a pooled analysis of randomized trials. Journal of the National Cancer Institute, 100(1), 14–20. doi: 10.1093/jnci/djm252.

9. Dhesy-Thind, B., Pritchard, K. I., Messersmith, H., O’Malley, F., Elavathil, L., & Trudeau, M. (2008). HER2/neu in systemic therapy for women with breast cancer: a systematic review. Breast Cancer Research and Treatment, 109, 209–229. doi.org/10.1007/s10549-007-9656-y.

10. Munro, A., Cameron, D., & Bartlett, J. (2010), Targeting anthracyclines in early breast cancer: new candidate predictive biomarkers emerge. Oncogene, 29, 5231–5240. doi.org/10.1038/onc.2010.286.

11. Tarantino, P., Viale, G., Press, M. F., Hu, X., Penault-Llorca, F., Bardia, A., … Curigliano, G. (2023). ESMO expert consensus statements (ECS) on the definition, diagnosis, and management of HER2-low breast cancer. Annals of Oncology, 34(8), 645–659. doi: 10.1016/j.annonc.2023.05.008.

12. Schechter, A., Stern, D., Vaidyanathan, L., Decker, S. J., Drebin, J. A., Greene, M. I., & Weinberg, R. A. (1984). The neu oncogene: an erb-B-related gene encoding a 185,000-Mr tumour antigen. Nature, 312, 513–516. doi.org/10.1038/312513a0.

13. Ross, J. S., & Fletcher, J. A. (1998). The HER-2/neu oncogene in breast cancer: prognostic factor, predictive factor, and target for therapy. Stem Cells, 16(6), 413–28. doi: 10.1002/stem.160413. PMID: 9831867.

14. Arteaga, C. L., & Engelman, J. A. (2014). ERBB receptors: from oncogene discovery to basic science to mechanism-based cancer therapeutics. Cancer Cell, 25(3), 282–303. doi: 10.1016/j.ccr.2014.02.025.

15. Yarden, Y., & Pines, G. (2012). The ERBB network: at last, cancer therapy meets systems biology. Nature Reviews Cancer, 12(8), 553–563. doi: 10.1038/nrc3309.

16. Perez, E. A., Romond, E. H., Suman, V. J., Jeong, J. H., Sledge, G., Geyer, C. E. Jr., … Wolmark, N. (2014). Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831. Journal of Clinical Oncology, 32(33), 3744–3752. doi: 10.1200/JCO.2014.55.5730.

17. Slamon, D., Eiermann, W., Robert, N., Pienkowski, T., Martin, M., Press, M., … Crown, J. (2011). Breast Cancer International Research Group. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. New England Journal of Medicine, 365(14), 1273–1283. doi: 10.1056/NEJMoa0910383.

18. Cameron, D., Piccart-Gebhart, M. J., Gelber, R. D., Procter, M., Goldhirsch, A., de Azambuja, E., … Jackisch, C. (2017). Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team. 11 years’ follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial. Lancet, 389(10075), 1195–1205. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32616-2.

19. National Cancer Institute. (n.d.). Approved drug list — Targeted therapy approved for breast cancer. Retrieved December 7, 2025. Retrieved from: http://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/targeted-therapies/
approved-drug-list#targeted-therapy-approved-for-breast-cancer.

20. Gianni, L., Pienkowski, T., Im, Y. H., Roman, L., Tseng, L. M., Liu, M. C., … Valagussa, P. (2012). Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncology, 13(1), 25–32. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70336-9.

21. Geyer, C. E., Forster, J., Lindquist, D., Chan, S., Romieu, C. G., Pienkowski, T., … Cameron, D. (2006). Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. New England Journal of Medicine, 355(26), 2733–2743. doi: 10.1056/NEJMoa064320.

22. Kimberly, L., Burstein, H. J., Storniolo, A. M., Rugo, H., Sledge, G., Koehler, M., … O’Shaughnessy, J. (2010). Randomized Study of Lapatinib Alone or in Combination With Trastuzumab in Women With ErbB2-Positive, Trastuzumab-Refractory Metastatic Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology, 28, 1124–1130. doi: 10.1200/JCO.2008.21.4437.

23. Chan, A., Delaloge, S., Holmes, F. A., Moy, B., Iwata, H., Harvey, V. J., … Martin, M. (2016). Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncology, 17(3), 367–377. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00551-3.

24. Saura, C., Oliveira, M., Feng, Y. H., Dai, M. S., Chen, S. W., Hurvitz, S. A., … Brufsky, A. (2019). Neratinib plus capecitabine versus lapatinib + capecitabine in patients with HER2+ metastatic breast cancer previously treated with ≥2 HER2-directed regimens: Findings from the multinational, randomized, phase III NALA trial. Journal of Clinical Oncology, 37, 1002–1002. doi: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.1002.

25. Murthy, R. K., Loi, S., Okines, A., Paplomata, E., Hamilton, E., Hurvitz, S. A., … Winer, E. P. (2020). Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. New England Journal of Medicine, 382(7), 597–609. doi: 10.1056/NEJMoa1914609.

26. Diéras, V., Miles, D., Verma, S., Pegram, M., Welslau, M., Baselga, J., … Gianni, L. (2017). Trastuzumab emtansine versus capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated HER2-positive advanced breast cancer (EMILIA): a descriptive analysis of final overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncology, 18(6), 732–742. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30312-1.

27. von Minckwitz, G., Huang, C. S., Mano, M. S., Loibl, S., Mamounas, E. P., Untch, M., … Geyer, C. E. Jr. (2018). Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. New England Journal of Medicine, 380(7), 617–628. doi: 10.1056/NEJMoa1814017.

28. Modi, S., Jacot, W., Yamashita, T., Sohn, J., Vidal, M., Tokunaga, E., … Cameron, D. A. (2022). Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine, 387(1), 9–20. doi: 10.1056/NEJMoa2203690.

29. Fehrenbacher, L., Cecchini, R. S., Geyer, C. E. Jr., Rastogi, P., Costantino, J. P., Atkins, J. N., … Wolmark, N. (2020). NSABP B-47/NRG Oncology Phase III Randomized Trial Comparing Adjuvant Chemotherapy With or Without Trastuzumab in High-Risk Invasive Breast Cancer Negative for HER2 by FISH and With IHC 1+ or 2+. Journal of Clinical Oncology, 38, 444–453. doi: 10.1200/JCO.19.01455.

30. Schettini, F., Chic, N., Brasó-Maristany, F., Paré, L., Pascual, T., Conte, B., … Prat, A. (2021). Clinical, pathological, and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer. NPJ Breast Cancer, 7, 1. doi: 10.1038/s41523-020-00208-2.

31. Agostinetto, E., Rediti, M., Fimereli, D., Debien, V., Piccart, M., Aftimos, P., … de Azambuja, E. (2021). HER2-Low Breast Cancer: Molecular Characteristics and Prognosis. Cancers (Basel), 13(11), 2824. doi: 10.3390/cancers13112824.

32. Jin, J., Li, B., Cao, J., Li, T., Zhang, J., Cao, J., … Hu, X. (2023). Analysis of clinical features, genomic landscapes and survival outcomes in HER2-low breast cancer. Journal of Translational Medicine, 21(1), 360. doi: 10.1186/s12967-023-04076-9.

33. Tarantino, P., Gupta, H., Hughes, M. E., Files, J., Strauss, S., Kirkner, G., … Lin, N. U. (2023). Comprehensive genomic characterization of HER2-low and HER2-0 breast cancer. Nature Communications, 14(1), 7496. doi: 10.1038/s41467-023-43324-w.

34. Bansal, R., Adeyelu, T., Elliott, A., Walker, P., Bustos, M. A., Rodriguez, E., … Graff, S. L. (2025). Genomic and transcriptomic landscape of HER2-low breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment, 209(2), 323–330. doi: 10.1007/s10549-024-07495-4.

35. Marra, A., Safonov, A., Drago, J., Ferraro, E., Selenica, P., & Gazzo, A. (2023). HER2-07 genomic characterization of primary and metastatic HER2-low breast cancers. Cancer Research, 83(5), HER2-07. doi: 10.1158/1538-7445.SABCS22-HER2-07.

36. Akay, S., Emiroglu, M., Kelten Talu, C., & Unal, O. U. (2025). Comparison of Clinicopathological Characteristics for HER2-Null, HER2-Ultralow and HER2-Low Breast Cancer: A Single-Center Study. Medicina (Kaunas), 61(4), 719. doi: 10.3390/medicina61040719.

37. Schettini, F., Blondeaux, E., Molinelli, C., Bas, R., Kim, H. J., Di Meglio, A., … Lambertini, M. (2024). Characterization of HER2-low breast cancer in young women with germline BRCA1/2 pathogenetic variants: Results of a large international retrospective cohort study. Cancer, 130(16), 2746–2762. doi: 10.1002/cncr.35323.

38. Botty van den Bruele, A., Crowell, K. A., Thomas, S. M., Woriax, H. E., Parrish, K. M., Chiba, A., … DiNome, M. L. (2025). ERBB2-Low Expression by Race and Ethnicity Among Patients With Triple-Negative Breast Cancer. JAMA Network Open, 8(6), e2514864. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2025.14864.

39. Gamrani, S., Akhouayri, L., Boukansa, S., Karkouri, M., & El Fatemi, H. (2023). The Clinicopathological Features and Prognostic Significance of HER2-Low in Early Breast Tumors Patients Prognostic Comparison of HER-Low and HER2-Negative Breast Cancer Stratified by Hormone Receptor Status. Breast Journal, 2023, 6621409. doi: 10.1155/2023/6621409.

40. Khalil, M. A., Habibian, L., Martin, C., Semaan, K., Khaddage, A., El Kassis, N., … Atallah, D. (2024). Landscape of HER2-low breast cancer: Insights from a six-year study on prevalence and clinicopathological characteristics. Annals of Diagnostic Pathology, 72, 152326. doi: 10.1016/j.anndiagpath.2024.152326.

41. Tarantino, P., Gandini, S., Nicolò, E., Trillo, P., Giugliano, F., Zagami, P., … Curigliano, G. (2022). Evolution of low HER2 expression between early and advanced-stage breast cancer. European Journal of Cancer, 163, 35–43. doi: 10.1016/j.ejca.2021.12.022.

42. Miglietta, F., Griguolo, G., Bottosso, M., Giarratano, T., Lo Mele, M., Fassan, M., … Dieci, M. V. (2022). HER2-low-positive breast cancer: evolution from primary tumor to residual disease after neoadjuvant treatment. NPJ Breast Cancer, 8(1), 66. doi: 10.1038/s41523-022-00434-w.

43. Shang, J., Sun, X., Xu, Z., Cai, L., Liu, C., Wu, S., & Liu, Y. (2023). Evolution and clinical significance of HER2-low status after neoadjuvant therapy for breast cancer. Frontiers in Oncology, 13, 1086480. doi: 10.3389/fonc.2023.1086480.

44. Kang, S., Lee, S. H., Lee, H. J., Jeong, H., Jeong, J. H., Kim, J. E., … Kim, S. B. (2023). Prognostic implications of HER2 changes after neoadjuvant chemotherapy in patients with HER2-zero and HER2-low breast cancer. European Journal of Cancer, 191, 112956. doi: 10.1016/j.ejca.2023.112956.

45. Bergeron, A., Bertaut, A., Beltjens, F., Charon-Barra, C., Amet, A., Jankowski, C., … Arnould, L. (2023). Anticipating changes in the HER2 status of breast tumours with disease progression-towards better treatment decisions in the new era of HER2-low breast cancers. British Journal of Cancer, 129(1), 122–134. doi: 10.1038/s41416-023-02287-x.

46. Liu, Q., Peng, Q., Zhang, B., & Tan, Y. (2023). X-ray cross-complementing family: the bridge linking DNA damage repair and cancer. Journal of Translational Medicine, 21(1), 602. doi: 10.1186/s12967-023-04447-2.

47. Na, N., Dun, E., Ren, L., & Li, G. (2015). Association between ERCC5 gene polymorphisms and breast cancer risk. International Journal of Clinical and Experimental Pathology, 8(3), 3192–3197.

48. Pongsavee, M. (2022). Effects of ERCC5 rs751402 Polymorphism on Oxidative Stress and the Impact of Curcumin on Catalase Activity in Breast Carcinogenesis. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 23(6), 2065–2070. doi: 10.31557/APJCP.2022.23.6.2065.

49. Sabatella, M., Thijssen, K. L., Davó-Martínez, C., Vermeulen, W., & Lans, H. (2021). Tissue-Specific DNA Repair Activity of ERCC-1/XPF-1. Cell Reports, 34(2), 108608. doi: 10.1016/j.celrep.2020.108608.

50. Thacker, J., & Zdzienicka, M. Z. (2004). The XRCC genes: expanding roles in DNA double-strand break repair. DNA Repair, 3(8–9), 1081–1090. doi: 10.1016/j.dnarep.2004.04.012.

51. van Duin, M., Koken, M. H., van den Tol, J., ten Dijke, P., Odijk, H., Westerveld, A., … Hoeijmakers, J. H. (1987). Genomic characterization of the human DNA excision repair gene ERCC-1. Nucleic Acids Research, 15(22), 9195–9213. doi: 10.1093/nar/15.22.9195.

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code