Рак шкіри: сучасні досягнення в таргетній та імунотерапії
Найпоширенішими злоякісними новоутвореннями у світі є різні типи раку шкіри, серед яких базальноклітинна карцинома (БКК), плоскоклітинна карцинома шкіри (ПКК) та меланома є найбільш клінічно значущими. Традиційні методи лікування є досить ефективними на ранніх стадіях захворювання, але запущені або метастатичні випадки часто створюють значні терапевтичні труднощі. Так, лікування запущеної місцево-поширеної БКК часто пов’язане з суттєвими функціональними та естетичними компромісами, особливо для пухлин, локалізованих на обличчі. Неоад’ювантна терапія дедалі більше змінює парадигму лікування шкірної онкології, включно з місцево-поширеною БКК, шляхом зменшення об’єму пухлини до хірургічної резекції, зниження післяопераційної захворюваності та підвищення якості життя.
Нещодавно був опублікований поглиблений аналіз патогенезу, імунного ландшафту, сучасних методів лікування, схвалених Управлінням з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA), та клінічних досліджень для лікування БКК, ПКК та меланоми. Дослідники зосередили увагу на таких ключових терапевтичних агентах, як інгібітори Hedgehog (вісмодегіб, сонідегіб), інгібітори імунних контрольних точок (ІКТ) (цеміплімаб, пембролізумаб, ніволумаб) та нові подвійні ІКТ (ніволумаб+релатлімаб). Також обговорювалися потенційні біомаркери, включно з експресією PD-L1, мутаційне навантаження пухлини (tumor mutational burden — TMB) та сигнатури, пов’язані з інтерфероном-гамма (Interferon gamma — IFN-γ), а також такі проблеми, як імуноасоційовані побічні ефекти та механізми резистентності. Зроблено спробу висвітлення останніх наукових досягнень, обґрунтування ухвалення терапевтичних рішень та виявлення прогалин у знаннях для майбутніх досліджень.
БКК
БКК тісно пов’язана із хронічним впливом УФ-випромінювання, яке індукує мутації в компонентах сигнального шляху Hedgehog, зокрема Patched 1 (PTCH1) та Smoothened (SMO), які є центральними рушіями патогенезу БКК та невоїдної карциноми (синдрому Горліна) — захворювання, що характеризується множинними ранніми новоутвореннями. Мутації в Suppressor of Fused (SUFU) трапляються рідше, але вони тісно пов’язані зі спадковою схильністю до БКК та агресивними фенотипами пухлини. У рідкісних випадках може розвинутися місцево-поширена БКК або метастатична базальноклітинна карцинома (мБКК), що часто потребує системної терапії, спрямованої на критичні драйверні мутації.
Інгібітори шляху Hedgehog (HHI)
Вісмодегіб був першим препаратом для лікування гострої мієломи, схваленим FDA у 2012 р., і діє як селективний інгібітор білка SMO (Smoothened), який є ключовим компонентом сигнального шляху Hedgehog. Він показаний для лікування місцево-поширеної БКК або мБКК. Згодом у 2015 р. був схвалений інший препарат — сонідегіб, який діє у подібний спосіб. Специфічними побічними ефектами для цих препаратів є м’язові судоми, алопеція, дисгевзія, зменшення маси тіла та втома. Ці токсичні ефекти часто обмежують тривале застосування, що призводить до припинення лікування у значної кількості пацієнтів. На щастя, більшість побічних ефектів після відміни лікування поступово зникають. Окремою клінічною проблемою залишається резистентність до лікування при запущеній БКК.
ІКТ
У 2021 р. FDA схвалило цеміплімаб-rwlc (моноклональне антитіло проти PD-1) для лікування пацієнтів з місцево-поширеною БКК або мБКК, у яких відмічається прогресування захворювання на тлі інвазивних гіперактивних інфекцій. Наразі це єдиний з рекомендованих ІКТ для пацієнтів з цими хворобами.
Сучасні та нові види комбінованої терапії
Обґрунтування поєднання інгібіторів Sonic hedgehog (Sonic hedgehog inhibitors — SHHis) з блокадою ІКТ полягає в тому, що хоча SHHis можуть сприяти регресії пухлини шляхом пригнічення аберантної сигналізації SMO, однак резистентність часто розвивається через вторинні мутації SMO або активацію альтернативних патогенетичних шляхів. Крім того, тривала терапія SHHis може змінювати мікрооточення пухлини, підвищуючи експресію рецепторів головного комплексу гістосумісності (MHC-I) та інфільтрацію Т-клітин, тим самим потенційно готуючи пухлини до блокади ІКТ. SHHis зазвичай застосовуються як препарати першої лінії при місцево-поширеній БКК, тоді як блокатори ІКТ розглядаються у випадках резистентності до SHHis або їх непереносимості.
ПКК
Патогенез ПКК зумовлений дерегуляцією мережі сигнальних шляхів. Актинічний кератоз (АК) і взагалі ураження при ПКК виникають у процесі мутацій у генах — регуляторах епідермального гомеостазу та неконтрольованої проліферації атипових кератиноцитів. Примітно, що подібні мутації також виявляються в нормальних кератиноцитах шкіри, що хронічно зазнають впливу сонячних променів. Додаткові фактори, як-от епігенетичні зміни, вірусні інфекції та зміни в мікрооточенні пухлини, лише сприяють ініціації та прогресуванню ПКК. На молекулярному рівні клітини ПКК містять характерні сигнатурні мутації в генах — супресорах пухлин, як-от TP53 та інгібітори циклінзалежної кінази 2A (CDKN2A). Крім того, через мутації промотора зворотної транскриптази людської теломерази (TERTp) може відбуватися активація каталітичних субодиниць, які генерують de novo сайти зв’язування для транскрипційних факторів родини ETS. Ця активація подовжує теломери і перешкоджає апоптозу клітин, що зазнали мутацій.
Схвалені FDA методи лікування ПКК шкіри
Цеміплімаб, моноклональне антитіло до PD-1 з високою афінністю, був першим ІКТ, схваленим як FDA, так і Європейським агентством з лікарських засобів (European Medicines Agency — EMA), для лікування місцево-поширеного та метастатичного ПКК. Його вводять внутрішньовенно кожні 3 тиж у фіксованій дозі 350 мг.
Пембролізумаб також проявив стійку та тривалу активність при місцево-поширеному та рецидивному ПКК.
Косибелімаб, ще одне антитіло проти PD-1, нещодавно був схвалений FDA для лікування метастатичного ПКК легень.
Однак, хоча ПКК є високоімуногенним та чутливим до ІКТ, первинна та набута резистентність до інгібіторів PD-1 виникає у значної групи пацієнтів. Основним механізмом є втрата презентації антигену через мутації або зниження регуляції β2-мікроглобуліну (B2M) або MHC класу I, що погіршує розпізнавання CD8+ Т-клітинами. Резистентність також може розвиватися через дефекти сигналізації IFN-γ, особливо мутації втрати функції JAK1 або JAK2, які пригнічують знищення пухлинних клітин, опосередковане IFN, та знижують експресію PD-L1, незважаючи на тиск імунітету.
Цетуксимаб, інгібітор EGFR, продемонстрував помірну ефективність при поширеному ПКК голови та шиї, особливо у пацієнтів, які не переносять ІКТ. Він не схвалений FDA для цих випадків, але іноді використовується поза прямими показаннями. Інгібітори рецептора епідермального фактора росту (Epidermal Growth Factor Receptor — EGFR), як правило, проявляють менш стійку відповідь та пов’язані із серйозними побічними ефектами, включно з інфузійними реакціями IV ступеня та інтерстиціальною пневмопатією. З появою імунотерапії роль препаратів, спрямованих на EGFR, зменшилася. Тим не менш цетуксимаб залишається важливим препаратом другої лінії, особливо у випадках первинної або набутої резистентності до ІКТ.
Сучасні та нові види комбінованої терапії
Комбіновані стратегії використовують для посилення відповіді на лікування при місцево-поширеній ПКК, особливо якщо у пацієнтів фіксується прогресування захворювання на основі монотерапії. Також зростає інтерес до поєднання цеміплімабу з локорегіональними методами лікування, які можуть збільшити вивільнення пухлинного антигену. Аналогічно фотодинамічна терапія (ФДТ) стає синергічним партнером для імунотерапії в доклінічних моделях ПКК, оскільки ФДТ індукує імуногенну загибель клітин через генерацію активних форм кисню, а також молекулярні патерни, пов’язані з пошкодженням, та сприяє активації Т-клітин з посиленою презентацією антигену. Подальша інтеграція локорегіональних методів, таких як ФДТ, із системною імунотерапією може являти собою новий напрямок для мультимодальної шкірної онкології.
Меланома
Меланома — це гетерогенне злоякісне новоутворення, патогенез якого відображає як генетичні зміни, так і зовнішні фактори, провідним з яких є УФ-випромінювання. Хронічний вплив ультрафіолету викликає як кількісне, так і якісне пошкодження ДНК, зокрема переходи C>T у дипіримідинових сайтах та трансверсії T>A, що разом називаються «УФ-сигнатурою». Ці мутації призводять до вищого TMB, що корелює з кумулятивним сонячним пошкодженням (Cumulative sun damage — CSD). Історично вважалося, що меланома має лінійну послідовність розвитку від доброякісних невусів до інвазивних та метастатичних уражень. Однак останні дані свідчать про складний та нелінійний патогенез, при якому трансформація потенційно може відбуватися як безпосередньо зі стовбурових клітин, так і зі зрілих меланоцитів. Це сприяє вираженій гетерогенності фенотипів меланоми та терапевтичних відповідей.
Шкірна меланома є одним з найбільш імуногенних типів онкопатології, на який значною мірою впливає імунне мікрооточення пухлини. Високий мутаційний тягар, значною мірою зумовлений впливом УФ-випромінювання, генерує велику кількість неоантигенів, які підживлюють стійке імунне розпізнавання. Однак імунна система при меланомі відіграє подвійну роль — здатну опосередковувати регресію пухлини, що іноді підтверджується спонтанними регресіями, але також кооптацією пухлинами для сприяння уникненню імунної відповіді.
Загалом прогресування меланоми відображає баланс між ефекторними імунними клітинами та імуносупресивними популяціями. Відносне домінування певних типів клітин визначає прогноз та терапевтичну реакцію. ІКТ довели свою ефективність, відновлюючи виснажені Т-клітини, але мінливість імунного складу та моделей резистентності може пояснити значну різницю в результатах лікування пацієнтів. Глибше розуміння цього ландшафту має вирішальне значення для поліпшення біомаркерів та розробки методів лікування, які зміщують мікрооточення пухлини в бік стійкого протипухлинного імунітету.
Таргетне лікування меланоми з BRAF-мутацією
Таргетна терапія BRAF-інгібіторами поєднано з MEK-інгібіторами є стандартом ад’ювантного лікування BRAF-мутованої меланоми, забезпечуючи швидкий контроль над хворобою при високому пухлинному навантаженні. Незважаючи на ефективність, розвиток резистентності через активацію сигнальних шляхів (MAPK, PI3K-AKT) обмежує тривалість відповіді порівняно з імунотерапією. Сучасні стратегії послідовності (DREAMseq, SECOMBIT) віддають перевагу імунотерапії в першій лінії, використовуючи таргетні препарати за необхідності швидкої циторедукції.
Сучасна та перспективна імунотерапія меланоми
Іпілімумаб був першим ІКТ, схваленим для лікування меланоми, спрямованим на CTLA-4. Однак його використання було обмежене високою токсичністю, з TEAEs III–IV ступеня до 40%, що призводило до припинення лікування у багатьох пацієнтів. Хоча він встановив принцип ад’ювантної імунотерапії, іпілімумаб значною мірою був витіснений інгібіторами PD-1.
Ніволумаб виявився кращою альтернативою за останні роки. У дослідженні III фази ніволумаб досяг значно вищої 12-місячної виживаності без прогресування (70,5 проти 60,8%), що сприяло схваленню його застосування FDA у 2017 р. Важливо, що ніволумаб зумовив кращий профіль безпеки, ніж іпілімумаб, з меншою кількістю високоступеневих імуноасоційованих токсичних ефектів.
Пембролізумаб додатково закріпив пригнічення PD-1 в ад’ювантному режимі. Дослідження KEYNOTE-054 підтвердило схвалення пембролізумабу FDA у 2019 р. як ад’ювантної терапії меланоми III стадії.
Комбінована терапія
З огляду на успіх застосування іпілімумабу+ніволумабу в лікуванні метастатичної меланоми, його було протестовано при резекції пухлини. Незважаючи на неоднозначні результати, комбінована таргетна терапія / імунотерапія стала стратегією подолання резистентності до монотерапії PD-1 при меланомі. Подвійне пригнічення ІКТ за допомогою ніволумаб+релатлімаб, антитіло проти LAG-3, зумовило більш високу виживаність без прогресування порівняно з ніволумабом окремо в дослідженні та тепер схвалене FDA для лікування запущеної меланоми, що підкреслює LAG-3 як клінічно дієвий шлях виснаження.
Окрім LAG-3, досліджуються додаткові інгібіторні рецептори для посилення регенерації Т-клітин. Комбінації інгібіторів PD-1 з внутрішньопухлинними агоністами Toll-подібного рецептора 9 (TLR9) для сприяння активації дендритних клітин та посилення презентації антигену мали багатонадійні результати. Разом ці підходи відображають зсув до раціональної імуномодуляції задля розширення глибини та стійкості відповідей при запущеній меланомі.
Розширення показань для меланоми II стадії
Історично ад’ювантна терапія застосовувалася лише при меланомі III стадії, але 2 ключові дослідження останніх років поширили блокаду PD-1 на II стадію. Отримані результати сприяли схваленню FDA як пембролізумабу, так і ніволумабу для лікування захворювання IIB/C стадії.
Неоад’ювантні підходи
Кілька завершених та поточних досліджень (наприклад NADINA, OPACIN-NEO, PRADO) оцінюють оптимальні комбінації та послідовність неоад’ювантного іпілімумабу та ніволумабу, а також неоад’ювантного релатлімабу та ніволумабу у пацієнтів з неоперабельною поширеною меланомою. У неоад’ювантному режимі не відмічалося жодних імуноасоційованих побічних ефектів. Аналіз довгострокової виживаності свідчить, що через 4 роки від початку неоад’ювантного лікування 80% пацієнтів залишаються без подій, включно з 95% пацієнтів, які досягли значної патологічної відповіді. Це надало додаткові докази на користь нової комбінації для лікування меланоми. Загалом арсенал доступних ІКТ постійно розширюється, і меланома залишається прототипом успішної імунотерапії онкопатології.
5 нових біомаркерів
Цікаво, що нові біомаркери починають визначати прогноз відповіді та вибір лікування при злоякісних новоутвореннях шкіри. При БКК потенційні біомаркери включають TMB, експресію PD-L1 та відновлення антигенпрезентувальних здібностей, зокрема підвищену регуляцію MHC-I після впливу HHI, що може передувати посиленій реакції на блокаду PD-1. При ПКК шкіри біомаркери, як-от високий TMB, експресія PD-L1 та генні сигнатури IFN-γ, корелюють зі сприятливими реакціями на імунотерапію, що відображає вже наявне мікрооточення пухлини, спричинене запаленням Т-клітин. І навпаки, втрата HLA класу I або β2-мікроглобуліну може свідчити про уникнення імунної відповіді та резистентність. При меланомі кілька біомаркерів мають сильнішу клінічну валідацію, зокрема TMB, щільність TIL, експресія PD-L1 та статус мутації BRAF, що допомагає спрямовувати таргетну терапію. Окрім власне пухлинних біомаркерів, інтерес викликають імунопов’язані біомаркери. Наприклад, експресія LAG-3 та сигнатури виснаження Т-клітин досліджуються як індикатори потенційної користі від подвійного пригнічення контрольних точок, тоді як кінетика циркулюючої безклітинної ДНК пропонує перспективний неінвазивний метод моніторингу мінімальної залишкової хвороби та ранньої відповіді на лікування при меланомі й немеланомному раку шкіри.
Висновки
Терапевтичний арсенал для лікування злоякісних новоутворень шкіри значно розширився з появою імунотерапії та таргетних препаратів. БКК, ПКК та меланома тепер мають дедалі більшу кількість спільних методів лікування. Ця конвергенція зумовлена глибшим розумінням імунобіології пухлини та успішною трансляцією ІКТ у різних типах онкопатології.
Окреме положення займає БКК завдяки своїй залежності від вірусу Hedgehog та імуносупресивному мікрооточенню, проте його реакція на блокаду PD-1 у деяких випадках відкриває можливості для комбінаторних підходів. ПКК з його мутаціями, зумовленими УФ-випромінюванням, та новою роллю для неоад’ювантної імунотерапії відображає модель інтегрованої онкологічної та дерматологічної допомоги, що постійно розвивається.
Меланома продовжує лідирувати в цій галузі завдяки вдосконаленим режимам лікування, ад’ювантному та неоад’ювантному застосуванню, а також персоналізованим стратегіям на основі статусу BRAF та імуногенності.
Зрештою майбутнє лікування раку шкіри полягатиме в прецизійній імунотерапії — адаптації лікування до молекулярних особливостей, імунного контексту та факторів, специфічних для пацієнта, для оптимізації результатів та мінімізації токсичності.
Використане джерело
- Petty, A. J., Emge, D. A., Cardones, A. R. (2026). Advances in Targeted and Immunotherapy for High-Risk Cutaneous Malignancies. Oncology Research, 34(3), 2. doi: 10.32604/or.2025.073383.
Редакція журналу «Клінічна онкологія»
Leave a comment