Сучасні підходи до лікування пацієнтів із неоперабельним недрібноклітинним раком легені

Резюме. Немелкоклеточный рак легкого продолжает занимать первое место в структуре заболеваемости и смертности среди онкологических заболеваний. Применение стандартной химиотерапии не обеспечивает удовлетворительных результатов длительной выживаемости у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого. Наличие драйверных мутаций позволяет добиться улучшения показателей объективного ответа только у 25–30% пациентов. Таким образом, для лечения рака легкого актуальна разработка альтернативных схем терапии с использованием принципиально новых механизмов действия препаратов. Значительный прогресс в лечении получен благодаря углубленному изучению взаимодействия иммунной системы с опухолью через систему иммунных чекпоинтов (рецептора PD-1 и лиганда PD-L1).

Рак легкого (РЛ) продолжает занимать лидирующую позицию в структуре онкологической заболеваемости. В мире ежегодно регистрируют более 1,5 млн новых случаев РЛ, из которых 15–20% приходится на мелкоклеточный (МРЛ) и 80–85% — на немелкоклеточный (НМРЛ) его варианты. По-прежнему нет стандартного метода, который мог бы быть рекомендован данным пациентам. Пятилетняя выживаемость всей популяции пациентов с НМРЛ в разных странах составляет 9–13% [1, 2].

Применение химиотерапии (ХТ) при РЛ позволяет обеспечить контроль симптомов заболевания и умеренное повышение выживаемости. Сегодня широкое применение у пациентов с НМРЛ в качестве 1-й линии ХТ нашли комбинированные платиносодержащие схемы с цитотоксическими препаратами третьего поколения (паклитаксел, гемцитабин, винорельбин, доцетаксел). Однако результаты последних клинических исследований свидетельствуют в пользу того, что современная ХТ достигла определенного пика терапевтических возможностей без тенденции к дальнейшему повышению эффективности у пациентов с НМРЛ [3]. Кроме того, после проведения 1-й линии ХТ значительная часть пациентов (до 50%) не получает дальнейшего лечения из-за быстрого ухудшения состояния. Таким образом, для больных НМРЛ, безусловно, оправдана необходимость поиска принципиально новых подходов к лечению с максимальным профилем безопасности [4].

Достигнутые успехи в изучении взаимоотношений иммунной системы и опухоли определяют иммунотерапию, в частности РЛ, как перспективное многообещающее направление. Суть иммунотерапевтических методов лечения злокачественных новообразований состоит в преодолении супрессии иммунологического надзора, распознавании опухолевых клеток иммунной системой организма и, как следствие, подавлении развития опухоли.

Cдвиг в современной парадигме лечения НМРЛ начался с использования группы препаратов из арсенала моноклональных антител (МкАТ) — ингибиторов VEGF (vascular endothelial growth factor), представленных бевацизумабом и рамуцирумабом, которые были одобрены FDA (Food and Drug Administration — FDA) к использованию в лечении РЛ. Прочие МкАТ (бавитуксимаб, патритумаб, рилотумумаб, цетуксимаб, демцизумаб, IMMU-132) проходят клинические исследования. Согласно рекомендациям ESMO (European Society for Medical Oncology), бевацизумаб может быть применен при отсутствии противопоказаний у больных метастатическим НМРЛ в комбинации с 1-й линией ХТ паклитакселом/карбоплатином, а также другими платиносодержащими режимами [11]. По результатам рандомизированного исследования [12], проведенного ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) с включением 878 больных НМРЛ (IIIB– IV стадии), использование бевацизумаба в сочетании с платиносодержащими режимами ХТ (паклитаксел + карбоплатин) по сравнению с проведением только ХТ сопровождается как снижением относительного риска (ОР) на 35% (р<0,001) и улучшением показателей выживаемости без прогрессирования (ВБП) — 6,2 и 4,5 мес (р<0,001), так и повышением общей выживаемости (ОВ) — 51 и 44% соответственно. Медиана продолжительности жизни в группе с бевацизумабом составила 12,3 и 10,3 мес (р=0,003) для пациентов, не получавших таргетный препарат (рис. 1).

Рис. 1. ОВ и ВБП в группах бевацизумаб + платиносодержащая ХТ и только ХТ, ECOG-исследование 2001–2004 гг. [12]

Однако не выявлено преимуществ в добавлении бевацизумаба к ХТ у пациентов с НМРЛ в возрасте старше 65 лет (что составляет примерно ⅔ случаев). 18 апреля 2012 г. в журнале Американской медицинской ассоциации (JAMA) опубликованы результаты исследования Dana-Farber Cancer Institute в Бостоне, в котором приняли участие 4168 пациентов в возрасте старше 65 лет с НМРЛ [13]. Дизайн исследования аналогичен вышеприведенному: 2 группы, одна из которых получала курс ХТ паклитакселом и карбоплатином, во 2-й группе к этим же препаратам добавляли бевацизумаб. Одногодичная выживаемость существенно не отличалась и составила 40,1 и 39,6% соответственно. При этом, подчеркивается риск серьезных побочных эффектов, связанный с включением бевацизумаба (рис. 2).

Рис. 2. Одногодичная выживаемость в группах бевацизумаб + платиносодержащая ХТ и только ХТ у пациентов с НМРЛ старше 65 лет, Dana-Farber Cancer Institutе-исследование, 2012 г. [13]

Значительные успехи в терапии больных НМРЛ достигнуты благодаря возможности молекулярно-генетического профилирования опухолей, что позволило выявить новые мишени для медикаментозной терапии. Одной из наиболее изучаемых в последние годы мишенью является рецептор эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor — EGFR). EGFR представляет собой трансмембранный тирозинкиназный гликопротеин, участвующий в регуляции клеточного роста и дифференцировки. Гиперэкспрессия EGFR и/или одного из его лигандов (EGF; TGF-α) может служить причиной повышенной пролиферативной активности трансформированных клеток [14, 15]. Установлено, что постоянная стимуляция рецептора обусловлена мутацией гена, кодирующего EGFR (делеция экзона 19 или точечная мутация L858R в экзоне 21). Данную мутацию при НМРЛ отмечают примерно у 10% представителей европейской популяции и у 30% пациентов в странах Азии [16].

Первым селективным ингибитором EGFR стал таргетный препарат — гефитиниб, впоследствии был создан эрлотиниб.

В ходе III фазы открытого рандомизированного клинического исследования OPTIMAL (CTONC0802) сравнивали эффективность и профиль безопасности 1-й линии терапии при метастатическом НМРЛ с применением эрлотиниба и стандартной ХТ у пациентов азиатской популяции с мутациями EGFR [17]. В исследовании принимали участие 165 больных НМРЛ, которые были рандомизированы в 2 группы: больным 1-й группы (82 пациента) был назначен эрлотиниб (перорально — 150 мг 1 раз в сутки, до прогрессирования заболевания), 2-й (72 пациента) — карбоплатин и гемцитабин (4 цикла: гемцитабин 1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни + карбоплатин AUC 5 в 1-й день). Медиана ВБП заболевания составляла 13,7 мес (95% доверительный интервал (ДИ) 10,58–16,53) в группе пациентов, получавших эрлотиниб, и 4,6 мес в группе больных, принимавших гемцитабин + карбоплатин (95% ДИ 0,10–0,26). Полный ответ на применение эрлотиниба был достигнут у 2 (2%) пациентов и ни у одного из получавших ХТ. У 66 (80%) из 82 больных был получен частичный ответ на применение эрлотиниба по сравнению с 26 (36%) из 72 пациентов, которым была назначена ХТ (рис. 3).

Рис. 3. ВБП в группах с применением эрлотиниба и стандартной ХТ, OPTIMAL (CTONC0802)-исследование, 2011 г. [17]

4 мая 2013 г. эрлотиниб был одобрен FDA в качестве 1-й линии терапии при метастатическом НМРЛ с делецией в экзоне 19 или мутацией в экзоне 21 (L858R) рецептора EGFR. Официально одобрен тест на соответствующие мутации.

При РЛ, независимо от EGFR, часто происходит активация RAS/MAPK-пути за счет мутации гена KRAS. Известно, что мутации KRAS не препятствуют действию ингибиторов EGFR гефитиниба и эрлотиниба, но снижают эффективность терапии [18].

Исследования ингибиторов EGFR продолжаются. Стоит отметить результаты ретроспективного анализа медицинской документации по 5387 больным НМРЛ, проходившим лечение в онкологическом институте Гуандун (Китай) в период с января 2011 г. по июнь 2015 г. [19]. Статус мутаций гена EGFR был определен у 3775 больных, у 1258 из которых была выявлена мутация, а у 2517 — она отсутствовала. У 184 (3,4%) из 5387 участников исследования были выявлены лептоменингеальные метастазы. Интересно, что число больных с карциноматозом мозговых оболочек и мутацией EGFR (118/1258 [9,4%]), было значительно больше, чем количество пациентов с «диким» типом EGFR (42/2517 [1,7%]; p<0,001). ОВ больных с карциноматозом мозговых оболочек, получавших ингибиторы EGFR, была выше по сравнению с ОВ больных терапией (ХТ+/– лучевая терапия) без их включения (10 мес (95% ДИ 8,9–11,1) и 3,3 мес (95% ДИ 0,5–6,1) соответственно; p<0,001). Проведение ХТ способствовало увеличению ОВ больных с лептоменингеальными метастазами, в отличие от тех пациентов, у кого она не проводилась (21,0 мес (95% ДИ 14,8–27,1) и 8,7 мес (95% ДИ 6,8–10,6) соответственно; p=0,001).

В августе 2011 г. FDA в ускоренном порядке (за 2 года от подачи заявки на регистрацию) одобрило для лечения пациентов с НМРЛ еще один препарат — кризотиниб, мишенью которого является специфический белок ALK-EML4. Появление аномального белка ALK-EML4 обусловлено транслокацией хромосом, что приводит к слиянию двух белков-ферментов: киназы анапластической лимфомы (ALK) и протеина, участвующего в образовании микротрубочек (EML4). Данный белковый комплекс приводит к очень быстрому прогрессированию рака.

В клиническом исследовании III фазы PROFILE 1014 показатели ВБП и частоты объективного ответа у больных, получавших кризотиниб, были выше, чем у пациентов, находившихся на терапии комбинацией пеметрексед + платина. Полученные результаты явились основанием одобрения FDA кризотиниба в ноябре 2013 г. в качестве стандарта 1-й линии терапии больных метастатическим ALK-позитивным НМРЛ [20]. 343 пациента были рандомизированы в соотношении 1:1 на 2 группы, в одной из которых (n=172) принимали кризотиниб (250 мг 2 раза в сутки ежедневно), а во второй (n=171) — каждые 3 нед проводилось 6 курсов ХТ пеметрекседом (500 мг/м) и цисплатином (75 мг/м) или карбоплатином (AUC 5 или 6). У 79 (23%) исследуемых на момент начала лечения было метастатическое поражение головного мозга, по поводу которого они получали лечение. Время до прогрессирования заболевания в головном мозгу у больных, получавших кризотиниб, не было статистически значимо выше как во всей популяции больных (ОР 0,60; p=0,069), так и у участников исследования с первичным метастатическим поражением головного мозга (ОР 0,45; p=0,063), а также у пациентов без метастазов в головном мозгу (ОР 0,69; p=0,323). При оценке показателя только по очагам в головном мозгу у больных с метастатическим поражением головного мозга он оказался значительно выше в группе пациентов, получавших кризотиниб, чем ХТ. На 12-й неделе лечения он составил 85 и 45% соответственно (p<0,001), на 24-й неделе — 56 и 25% соответственно (p=0,006) (рис. 4).

Рис. 4. ВБП и частота объективного ответа в группах с применением кризотиниба и ХТ пеметрекседом + платина, PROFILE 1014-исследование, 2014 г. [20]

Показатель ВБП был значительно выше у больных, получавших кризотиниб. У пациентов с метастатическим поражением головного мозга он составил 9,0 и 4,0 мес соответственно (ОР 0,40; p<0,001). У больных с отсутствием метастазов в головном мозгу он достиг 11,1 и 7,2 мес соответственно (ОР 0,51; p<0,001). Медиана ВБП во всей популяции больных, получавших/не получавших кризотиниб, составила 10,9 и 7,0 мес соответственно (ОР 0,45; p<0,001).

Следовательно, терапия кризотинибом у больных с метастатическим поражением головного мозга способствует контролированию метастазов. Увеличение времени до прогрессирования заболевания в головном мозгу не оказалось статистически значимым у пациентов с/без поражения головного мозга.

Исследования на эксперимен­­тальных моделях и людях показали, что защита от опухоли осуществляется с помощью различных типов клеток (Т-лимфоциты, NK-клетки, макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, эритроциты, тромбоциты), обладающих специфическим и неспецифическим цитотоксическим эффектами. Центральная роль в противоопухолевом ответе отводится клеточному иммунитету, в котором наибольшим цитотоксическим противоопухолевым потенциалом обладают Т-лимфоциты.

Наибольший интерес в качестве мишени для воздействия препаратов в настоящее время представляет рецептор, участвующий в регуляции клеточного звена иммунитета — PD-1. Этот рецептор экспрессируется на активированных эффекторных Т-лимфоцитах и в норме служит для защиты собственных клеток от аутоиммунной реакции в условиях инфекции и воспаления в тканях (рис. 5).

Рис. 5. PD-L1-экспрессия при иммунофлюоресцентном анализе опухоли легкого. Стрелками обозначены макрофаги (зеленый; CD163 — слева, CD68 — справа), которые экспрессируют PD-L1 (красный). Клеточные ядра окрашены синим

Взаимодействие рецептора PD-1 с лигандом (PD-L1 или PD-L2) на поверхности антигенпрезентирующих клеток или клеток-мишеней является стимулом, угнетающим активность Т-лимфоцитов, вызывающим их апоптоз. Этот механизм используют и опухолевые клетки, экспрессируя на своей поверхности лиганды PD-L1/2 (рис. 6) [5–7].

Рис. 6. PD-L1/2-ассоциированные пути взаимодействия Т-лимфоцита с клеткой-мишенью [7]

Открытие возможности селективного ингибирования рецептора PD-1 и его лигандов (PD-L1/2) дало начало новому классу препаратов — препаратов иммунотерапии. Первые представители данной группы — ниволумаб и пембролизумаб.

Первым препаратом, изученным в рандомизированных исследованиях у больных НМРЛ, был ниволумаб. В исследовании CheckMate 017 было проведено сравнение эффективности и токсичности ниволумаба и доцетаксела в качестве лекарственной терапии 2-й линии у больных плоскоклеточным РЛ с прогрессированием после цисплатинсодержащей ХТ [8]. Больные получали ниволумаб в дозе 3 мг/кг внутривенно (в/в) каждые 2 нед или доцетаксел 75 мг/м2 каждые 3 нед. В среднем больные получили 8 доз ниволумаба и 3 дозы доцетаксела. Основным критерием эффективности была ОВ. При медиане наблюдения 11 мес медиана общей продолжительности жизни в группе ниволумаба составила 9,2 мес, в группе доцетаксела — 6,0 мес, что соответствует относительному снижению риска смерти на 41% в группе ниволумаба (ОР 0,59%; p<0,001).

Показатель одногодичной ОВ составил 42 и 24% соответственно. Способность ниволумаба увеличивать продолжительность жизни по сравнению с доцетакселом зарегистрирована во всех анализируемых подгруппах, за исключением больных в возрасте старше 75 лет. При назначении ниволумаба чаще наблюдали объективный ответ в сравнении с доцетакселом (20 и 9% соответственно). Медиана ОВ при назначении доцетаксела составила 8,4 мес (от 1,4 до 15,2 мес и более), в то время как в группе ниволумаба не была достигнута (2,9–20,5 мес). Медиана времени до прогрессирования была больше в группе ниволумаба (3,5 и 2,8 мес соответственно), что соответствовало снижению ОР прогрессирования на 38% (ОР 0,62; p<0,001). Показатель одногодичной ВБП составил 21 и 6% в группе ниволумаба и доцетаксела соответственно (рис. 7).

Рис. 7. Одногодичная выживаемость в группах ниволумаба и доцетаксела, CheckMate 017-исследование, 2015 г. [8]

Авторы проанализировали результаты терапии в зависимости от уровня экспрессии PD-L1 в опухоли и показали отсутствие его прогностического или предиктивного значения как в группе ниволумаба, так и в группе доцетаксела. Частота побочных эффектов любой выраженности была реже в группе ниволумаба, чем доцетаксела (58 и 68% соответственно). Больные, получавшие ниволумаб, реже испытывали токсичности III–IV степени (7 и 55%). Основными нежелательными явлениями на фоне лечения ниволумабом были слабость (16%), снижение аппетита (11%) и астения (10%). На фоне лечения ниволумабом были зарегистрированы специфичные для этого препарата побочные эффекты: гипотиреоз — 4%, пневмониты — 5%, которые, как правило, были слабой степени выраженности и контролировались приемом глюкокортикоидов. Отмена препаратов по причине токсичности проведена у 3% больных в группе ниволумаба и у 10% — в группе доцетаксела.

По результатам данного исследования, опубликованного в 2015 г., авторами был сделан вывод, что у больных плоскоклеточным РЛ с прогрессированием после цисплатинсодержащих комбинаций назначение ниволумаба в качестве 2-й линии приводит к увеличению продолжительности жизни и лучшей переносимости лечения по сравнению с доцетакселом.

Параллельно было проведено аналогичное исследование CheckMate 057, в рамках которого сравнивали эффективность и токсичность ниволумаба с доцетакселом в качестве 2-й линии терапии, но уже у больных аденокарциномой легкого [9]. Причем разрешалось назначать ниволумаб в качестве 3-й линии для больных с мутациями гена EGFR и транслокацией ALK в случае прогрессирования при применении таргетных препаратов и последующей ХТ на основе цисплатина.

Медиана возраста больных составила 62 года, большинство имели IV стадию заболевания и были активными или бывшими курильщиками (79%). Мутация гена EGFR или транслокация гена ALK отмечены у 14 и 4% больных соответственно. Все пациенты ранее получали цисплатинсодержащую ХТ, эффект от которой был отмечен у 24% больных. Медиана введений ниволумаба и доцетаксела составила 6 и 4 дозы соответственно.

При медиане наблюдения 13 мес медиана продолжительности жизни составила 12,2 и 9,4 мес для группы ниволумаба и доцетаксела, что соответствует снижению ОР смерти на 27% в группе ниволумаба (ОР 0,73; p=0,002) (рис. 8).

Рис. 8. ОВ в группах ниволумаба и доцетаксела, CheckMate 057-исследование, 2015 г. [9]

Показатель одногодичной выживаемости составил 51 и 39%. Объективный ответ чаще отмечался в группе ниволумаба (19 и 12%) и имел большую продолжительность (17,2 и 5,4 мес). Медиана времени до прогрессирования составила 4,4 мес в группе ниволумаба и 2,3 мес — и группе доцетаксела с показателями одногодичной ВБП 19 и 8% соответственно.

Также интересным и значимым оказался анализ эффективности ниволумаба в зависимости от экспрессии PD-L1 при аденокарциномах, выявленной у 78% больных. Предварительные результаты показывают предиктивность наличия экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках для увеличения продолжительности жизни больных аденокарциномой легкого. Частота побочных эффектов любой степени, обусловленных лечением, была существенно ниже в группе ниволумаба (69 и 88%), так же как и частота серьезной токсичности III–IV степени (10 и 54% соответственно). Отмена препарата вследствие токсичности произведена у 5% больных в группе ниволумаба и у 15% — в группе доцетаксела.

Таким образом, назначение ниволумаба больным аденокарциномой легкого после ХТ 1-й линии увеличивает продолжительность жизни и снижает токсичность лечения по сравнению с доцетакселом. Исключение составляют больные с наличием мутации гена EGFR. Наибольший выигрыш от назначения ниволумаба отмечается у больных аденокарциномой c PD-L1 в опухоли.

Другой препарат, который также является МкАТ, блокирующим рецептор PD-1, — пембролизумаб, показал свою эффективность с первого рандомизированного исследования с его использованием — KEYNOTE-010. Обязательным условием включения в это исследование было наличие экспрессии PD-L1 ≥1% опухолевых клеток. Пембролизумаб назначали в дозе 2 мг/кг или 10 мг/кг в/в каждые 3 нед, доцетаксел вводили в дозе 75 мг/м2 каждые 3 нед до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности. В исследование были включены 1034 больных, большинство из которых были бывшими или активными курильщиками. При медиане наблюдения 13,1 мес медиана общей продолжительности жизни составила 10,4; 12,7 и 8,5 мес для пембролизумаба в дозе 2 мг/кг и 10 мг/кг и доцетаксела соответственно. Это соответствует снижению ОР смерти по сравнению с доцетакселом на 29% (ОР 0,71; p=0,0008) при использовании пембролизумаба в дозе 2 мг/кг и 39% (ОР 0,61; p<0,0001) — при дозе 10 мг/кг. В группе больных с выраженной экспрессией PD-L1 (>50% опухолевых клеток) медиана продолжительности жизни составила 14,9 мес в группе пациентов, которая получала пембролизумаб в дозе 2 мг/кг, 17,3 мес — в группе пембролизумаба в дозе 10 мг/кг и 8,2 мес — в группе доцетаксела (рис. 9).

Рис. 9. ОВ в группах пембролизумаба и доцетаксела, KEYNOTE-010 — исследование, 2015 г. [10]

Пембролизумаб был одинаково эффективен независимо от гистологического типа опухоли. Не отмечено достоверного увеличения общей продолжительности жизни у больных с наличием мутации гена EGFR. Частота объективного ответа составила 18% среди общей популяции, 30% — у пациентов с высокой экспрессией PD-L1, принимавших пембролизумаб, и 9% — в группе доцетаксела. Продолжительность ответа была больше при назначении пембролизумаба (медиана не достигнута ни в одной дозовой группе) по сравнению с доцетакселом (медиана 6 мес). Лечение пембролизумабом в низкой и высокой дозах обладало меньшей токсичностью (частота серьезных побочных эффектов III–IV степени — 13 и 16% соответственно) по сравнению с доцетакселом (35%).

На основании полученных результатов авторы сделали вывод о большей эффективности и меньшей токсичности пембролизумаба по сравнению с доцетакселом у больных НМРЛ с прогрессированием после цисплатинсодержащих комбинаций.

Обнадеживающие результаты опубликованных исследований вызвали резонанс в онкологическом сообществе, иммунотерапия ранее не была сопоставима с ХТ, а тем более при лечении при РЛ, это дало мощный толчок к дальнейшим исследованиям ингибиторов чекпоинтов.

Самые свежие данные исследования KEYNOTE-024 [10], которое было представлено в октябре на последнем конгрессе ESMO 2016 г. в Копенгагене, продемонстрировали беспрецедентные результаты при лечении НМРЛ. В исследование включали больных метастатическим НМРЛ с экспрессией PD-L1 на мембране ≥50% опухолевых клеток. Пациенты были рандомизированы в группу пембролизумаба, который назначали в/в в дозе 200 мг каждые 3 нед до признаков прогрессирования или токсичности (но не более 35 введений) или ХТ по одной из схем: карбоплатин + гемцитабин, цисплатин + гемцитабин, карбоплатин + паклитаксел или карбоплатин/цисплатин в сочетании с пеметрекседом для аденокарцином, каждые 3 нед 4–6 курсов. Больные в группе ХТ в случае прогрессирования заболевания могли получать пембролизумаб в качестве терапии 2-й линии.

Медиана времени до прогрессирования составила 10,3 мес в группе пембролизумаба и 6,0 мес — в группе ХТ (ОР 0,50; p<0,001). Медиана продолжительности жизни не достигнута ни в одной группе, 6-месячная выживаемость составила 80,2% в группе пембролизумаба и 72,4% — в группе ХТ. Назначение пембролизумаба снижает риск смерти на 40% по сравнению с ХТ (ОР 0,60; p=0,005) с частотой объективного ответа соответственно 44,8 и 27,8% (рис. 10).

Рис. 10. ОВ в группах пембролизумаба и ХТ, KEYNOTE-024-исследование, 2016 г. [10]

Частота побочных осложнений III–IV степени составила 53,3% в группе ХТ и 26,6% — в группе пембролизумаба. Наиболее частыми осложнениями были диарея (14,3% больных), слабость (10,4%) и лихорадка (10,4%) в группе пембролизумаба и анемия (44%), тошнота (43,3%) и слабость (28,7%) — в группе ХТ.

Таким образом, в популяции больных НМРЛ с высокой экспрессией PD-L1 проведение системной терапии 1-й линии пембролизумабом обеспечивает преимущества в ВБП и ОВ с одновременным снижением токсичности лечения по сравнению со стандартной ХТ 1-й линии. На основании полученных результатов FDA одобрило пембролизумаб к использованию в качестве терапии 1-й линии у пациентов с НМРЛ и высокой экспрессией PD-L1 (>50% опухолевых клеток) при отсутствии геномных аберраций EGFR и ALK. Это отображено в последнем обновлении рекомендаций NCCN.

В скором времени ожидаются результаты исследования KEYNOTE-042, в котором сравнивают эффективность и токсичность пембролизумаба и ХТ в качестве 1-й линии у больных НМРЛ с экспрессией PD-L1 >1% опухолевых клеток. Эти данные позволят дать ответ на вопрос о целесообразности назначения препарата в 1-й линии у больных с невысокой экспрессией лиганда PD-L1 (таблица).
Таблица. Результаты рандомизированных исследований по сравнению эффективности PD-1 ингибиторов с ХТ у больных НМРЛ

Новые данные свидетельствуют о том, что иммунотерапевтический подход к лечению больных НМРЛ может значимо улучшить результаты терапии по сравнению со стандартной ХТ. Текущие исследования приближают нас к возможно новой эре терапии РЛ, где основополагающую концепцию определит иммунология.

Список использованной литературы

1. Ганул А.В., Совенко В.М., Храновская Н.Н. и др. (2013) Применение иммунотерапевтических методов в лечении больных раком легкого. Клин. онкол., 3(11).

2. Siegel R.L., Miller K.D., Jema L.A. (2015) Cancer staistics, 2015. CA Cancer J. Clin., 65(1): 5–29.

3. Breathnach O.S., Freidlin B., Conley B. еt al. (2001) Twenty-two years of phase III trials for patients with advanced non-small-cell lung cancer: sobering results. J. Clin. Oncol., 19: 1734–1742.

4. Stinchcombe T.E., Socinski M.A. (2009) Treatment paradigms for advanced stage non-small cell lung cancer in the era of multiple lines of therapy. J. Thoracic. Oncol., 4: 243–50.

5. Topalian S.L., Drake C.G., Pardoll D.M. (2012) Targeting the PD-1/B7-H1(PD-L1) pathway to activate anti-tumor immunity. Curr. Opin. Immunol., 24: 207–212.

6. Chen D.S., Irving B.A., Hodi F.S. (2012) Molecular pathways: next-generation immunotherapy — inhibiting programmed death-ligand 1 and programmed death-1. Clin. Cancer Res., 18: 6580–6587.

7. Keir M.E., Butte M.J., Freeman G.J., Sharpe A.H. (2008) PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu. Rev. Immunol., 26: 677–704.

8. Brahmer J., Reckamp K.L., Baas P. et al. (2015) Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med., 373: 123–135.

9. Borghaei H., Paz-Ares L., Horn L. et al. (2015)Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med., 373: 1627–1639.

10. Reck M., Rjdriguez-Abreu D., Robinson A.G. et al. (2016) Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. (published ahead October 9, 2016).

11. Peters S., Adjei A.A., Gridelli C et al. (2012) On behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol., 23 (Suppl 7): 56–64.

12. Sandler A., Gray R., Perry M.C. et al. (2006) Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small cell lung cancer. N. Engl. J. Med., 355: 2542–2550.

13. Zhu J., Sharma D.B., Gray S.W. et al. (2012) Carboplatin and paclitaxel with vs without bevacizumab in older patients with advanced non-small cell lung cancer. Apr 18; 307(15): 1593–1601.

14. Bridges A.J. (1999) The rationale and strategy used to develop a series of highly potent, irreversible, inhibitors of the epidermal growth factor receptor family of tyrosine kinases. Curr. Med. Chem., 6: 825–843.

15. Todderud G., Carpenter G. (1989) Epidermal growth factor: the receptor and its function. Bio. Factors; 2: 11–15.

16. Rosell R., Molina M.A., Serrano M.J. (2012) EGFR mutations in circulating tumour DNA. Lancet Oncol., 13: 239–246.

17. Zhou C., Wu Y.L., Chen G. et al. (2011) Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a andomized, open-label, andomized, phase 3 study. Lancet Oncol.,12: 735–742.

18. Bonanno L., Schiavon M., Nardo G. et al. (2010) Prognostic and predictive implications of EGFR mutations, EGFR copy number and KRAS mutations in advanced stage lung adenocarcinoma. Anticancer Res., 30(12): 5121–5128.

19. Li Y.-S., Jiang B.-Y., Yang J.-J. et al. (2016) Leptomeningeal metastases in non-small cell lung cancer patients with EGFR mutations. J. Thorac. Oncol. Doi: 10.1016/j.jtho.2016.06.029.

20. Solomon B.J., Mok T., Kim D.W. et al. (2014) First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N. Engl. J. Med., 371: 2167–2177.

Адрес:
Климанов Михаил Юрьевич
03022, Киев, ул. Ломоносова, 33/43
Национальный институт рака

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code