Номер Т. 10, № 1-2 (37-38) 2020

Нейроендокринні пухлини ободової і прямої кишки

Щепотин И.Б., Колесник Е.А., Грабовой А.Н., Приймак В.В., Разумей Д.А., Лукашенко А.В., Ковальчук Э.Н., Махмудов Д.Э, Безносенко А.П., Антонюк С.А.

Резюме. У статті розглянуті основні аспекти сучасної діагностики та лікування колоректальних нейроендокринних пухлин. Представлені результати лікування 45 пацієнтів з даною патологією на базі Національного інституту раку в період з 1993 по 2011 рр. Результати порівняні із даними світової літератури, наведені висновки та рекомендації.

Резюме. В статье рассмотрены основные аспекты современной диагностики и лечения колоректальных нейроэндокринных опухолей. Представлены результаты лечения 45 пациентов с данной патологией на базе Национального института рака в период с 1993 по 2011 гг.

Нейроэндокринные опухоли ободочной и прямой кишкиВСТУПЛЕНИЕ

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) – редкая группа опухолей, происходящих из клеток диффузной нейроэндокринной системы. Первые сообщения об описании «карциномоподобных» опухолей появились в 1867–1890 гг., когда Langhans и Ranson впервые описали случаи множественных опухолей тонкой кишки с хорошо развитой фиброзной стромой, гистологически отличные от аденокарцином, при которых в клинической картине отмечали выраженную диарею и одышку. В 1907 г. Z. Oberndorfer впервые выделил данные опухоли в отдельную группу, предложив название «карциноидные опухоли». В 1929 г. он подтвердил злокачественную природу этих опухолей и доказал их способность к метастазированию [1].

С развитием электронной микроско­пии в последующие годы среди клеток слизистой оболочки тонкой кишки и парен­химы поджелудочной железы были выявлены необычные клетки, интенсивно окрашиваемые солями серебра и хрома (энтерохромаффинные, аргентаффинные клетки), способные синтезировать и выделять биологически активные вещества – низкомолекулярные пептиды. Masson далсистеме этих клеток название «диффузная эндокринная система» [2, 3]. Дальнейшее изучение энтерохромаффинных клеток продемонстрировало их способность захватывать и декарбоксилировать амины-предшественники, в связи с чем термин «диффузная эндокринная система» был заменен термином «APUD-система» (APUD — Amine Precursors Uptakeand Decarboxylation — захват и декарбоксилирование аминов-предшественников). В 1969 г., после публикации Пирса, венгерские эндокринологи Ilona Szijj и Kálmán Kovács предложили термин «апудома», когда описывали случай медуллярной карциномы щитовидной железы, которая продуцировала адренокортикотропный гормон (АКТГ). После этого термин апудома обычно использовали для всех форм гиперплазии и неоплазии, которые происходили из клеток APUD.

В дальнейшем было доказано, что все эндокринные клетки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) происходят от общих стволовых клеток-предшественниц. И наиболее распространенные в современной литературе термины «нейроэндокринная опухоль» и «нейроэндокринная карцинома» базируются на наличии у всех эндокринных (нейроэндокринных) клеток ЖКТ общих иммунофенотипических особенностей.

По данным мировой статистики, количество нейроэндокринных новообразований увеличилась в 5 раз за последние 30 лет. Экстраполируя данные заболеваемости НЭО в развитых странах на Украину, можно предположить, что количество больных НЭО в Украине может достигать 30 тыс., а количество вновь заболевших ежегодно может достигать 3 тыс., реальные цифры выявления НЕО в Украине в 5 раз меньше. А мировой опыт показывает, что при проведении специальных диагностических и лечебных мероприятий медиана выживаемости пациентов возрастает более чем в 3 раза.

Причинами низкой выявляемости НЭО в Украине являются: недостаточная информированность и настороженность врачей, малозаметная и неспецифическая симптоматика НЭО (часто болезнь диагностируется на поздних стадиях), ограниченность возможности проведения специальных исследований для верификации НЭО, отсутствие финансовой поддержки исследований НЭО.

При изучении гистогенеза была установлена их общее с нервной тканью происхождение из нейроэктодермы нервного гребня, из ткани которого также происходит мозговое вещество надпочечников, симпатические и парасимпатические ганглии. Данное обстоятельство послужило причиной возникновение термина «нейроэндокринные клетки» [4, 5, 6].

На сегодня известно 14 типов нейроэндокринных клеток, секретирующих до 40 известных цитокинов и гормонов, которые в своем большинстве находятся в ткани желудка, тонкой и толстой кишки, поджелудочной железы, легких и тимуса [7, 8]. Общим для всех этих клеток является наличие в цитоплазме особых секреторных гранул: больших с плотным ядром — LDCV (LargeDenseCoreVesicles) и малых синапсоподобных микровезикул SLMV (Synaps Like Microvesicles). В секреторных гранулах происходит синтез и запас нейрогормонов, однако синтез гистамина и серотонина происходит в LDCV гранулах [9, 10, 11]. С развитием иммуногистохимического анализа стало известно, что в состав оболочки секреторных гранул нейроэндокринных клеток входят специфические белки, отсутствующие в клетках гландулярного эпителия. Для LDCV гранул таким белком является хромогранин А, В и С, в то время как для SLMV-клеток – синаптофизин [12, 13]. Среди других молекулярных маркеров нейроэндокринных опухолей используется также панцитокератин, Кі-67 (используется для определения степени злокачественности нейроэндокринных опухолей), нейроспецифическая энолаза и нейроэндокринный секреторный протеин 55 (NSE и NESPP-55 соответственно). При исследовании метаболизма одного из основных продуктов синтеза нейрэндокринных клеток серотонина установлено, что продукт его деградации 5-гидроксииндолуксусная кислота (5-ГИУК) выделяется из организма с мочой и количество ее значительно увеличивается при наличии нейроэндокринных опухолей [14, 15, 16].

Характерными клиническими особенностями нейроэндокринных опухолей является карциноидный синдром и карциноидный криз. Основные проявления карциноидного синдрома – диарея и приливы. Возникает он в результате синергического взаимодействия опухолевых факторов — серотонина, гистамина, калликреина, кининов, простагландинов. Типичный карциноидный синдром проявляется приливами (90%), диареей (70%), болью в животе (40%), фиброзным поражением трехстворчатого клапана (45%), телеангиэктазиями (25%) и одышкой (15%) [16, 17, 18, 19]. Наиболее опасным осложнением карциноидного синдрома является карциноидный криз. В клинической картине преобладает гипотензия, тахикардия, аритмия, бронхиальный стридор и поражение центральной нервной системы. Может возникать спонтанно, однако чаще всего провоцируется анестезией, интервенционными вмешательствами и приемом препаратов, вызывающих лизис опухоли [20, 21]. Дифференциальную диагностику симптомов, составляющих карциноидный синдром, проводят со следующими нозологиями: менопауза, феохромоцитома, медуллярный рак щитовидной железы, аллергическая реакция (для приливов); бронхиальная астма, анафилаксия, инородное тело бронхов, отек легких (одышка), гастроэнтерит, воспалительные заболевания ободочной кишки, инфекционные заболевания (диарея), ревматические заболевания, бактериальный эндокардит, дилатационная кардиомиопатия, ишемическая болезнь сердца с поражением папиллярных мышц (фиброзное поражение трехстворчатого клапана сердца) [22, 23, 24].

Актуальной является морфофункциональная классификация нейроэндокринных опухолей ВОЗ, основанная на гистологических характеристиках, клинических синдромах и биологических свойствах опухолевых клеток. Согласно ей выделяют нейроэндокринные опухоли производных передней кишки (желудок, поджелудочная железа, двенадцатиперстная кишка – органы, получающие кровоснабжение от чревного ствола), средней кишки (тонкая кишка, правая половина ободочной кишки — органы, получающие кровоснабжение от верхней брыжеечной артерии) и задней кишки (левая половина ободочной кишки и прямая кишка – органы, получающие кровоснабжение от нижней брыжеечной артерии) [25, 26]. Карциноиды передней кишки содержат мало серотонина и часто секретируют его предшественник 5-гидрокситриптофан, гистамин и множество пептидных гормонов. Они сопровождаются атипичным карциноидным синдромом и могут метастазировать в кости. Опухоли средней кишки отличаются высоким содержанием серотонина и могут секретировать другие вазоактивные вещества, в том числе и простагландины. При этом более вероятное развитие карциноидного синдрома с метастазами в печень и редким метастазированием в кости. Карциноиды задней кишки содержат мало серотонина, практически не вызывают карциноидного синдрома и очень редко метастазируют в кости [27]. Частота карциноидного синдрома для опухолей задней и средней кишки составляет 10%, при наличии метастазов в печень достигает 20% [28].

Европейским обществом по изучению нейроэндокринных опухолей (ENETS) в дополнение к классификации ВОЗ разработана система определения степени злокачественности НЭО (Grade, соответственно G1; G2; G3 — по количеству митозов менее 2, от 2 до 20 и более 20), а также на основе оценки уровня пролиферативной активности опухолевых клеток (индекс Ki-67 (до 2, до 20 и более 20). Ключевым моментом является подсчет количества митозов в 10 полях зрения с максимальной митотической активностью (результат выражается как среднее число митозов/10РПЗ) и определение индекса Ki-67 (клон MIB-1) как частоты окрашенных ядер при учете 2000 опухолевых клеток в областях наибольшей пролиферативной активности (рис. 1). В 2010 г. Система Grade утверждена Американским объединенным комитетом по онкологии (AJCC). Определение индекса Ki-67 является обязательным при изучении биопсий метастазов и маленьких образцов тканей, в которых невозможен точный подсчет количества митозов (KlimstraD.S. et al., 2010). Индекс Ki-67 является не только показателем злокачественного потенциала опухоли, который коррелирует с выживаемостью, но важным критерием в алгоритме лечения НЭО ЖКТ. Электронно-микроскопическое исследование проводится только в самых сложных диагностических случаях, чаще при исследовании низкодифференцированных опухолей и основано на выявлении в цитоплазме клеток LDCV. Таким образом, клинико-морфологические характеристики этих редких опухолей и динамика их развития остаются недостаточно изученными, поскольку из-за малого числа наблюдений не всегда удается провести корреляцию между результатами диагностики и лечения для установления прогноза [29, 30].

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

На основании данных Национального канцер-реестра, больничного канцер-реестра и данных историй болезни проведен ретроспективный анализ 45 случаев нейроэндокринных опухолей толстой кишки среди пациентов, проходивших обследование и лечение в научно-исследовательском отделе опухолей органов брюшной полости и забрюшинного пространства Национального института рака в 1993–2011 гг. (18 лет). Интерпретацию опухоли как нейроэндокринной проводили на основе позитивного результата иммуногистохимического исследования с окраской препарата маркерами Кі-67, панцитокератином и хромогранином А. Микроскопия образцов выполнена с помощью лабораторного микроскопа KarlZeissAxioLabA1, микрофотографии выполнены с помощью камеры AxioCamERc5s. Уровень хромогранина А в плазме периферической крови и уровень 5-гидроксииндол­уксусной кислоты (5-ГИУК) в предоперационный период не проводили. Выживаемость пациентов рассчитана методом Каплана — Майера с использованием пакета статистического анализа StatSoftStatistica 6.0. Для прогнозирования выживаемости и оценки достоверности созданной математической модели использован рассчет коэффициента детерминации R².

Половая и возрастная структура пациентов: мужчины — 20 (44%), женщины — 25 (56%), средний возраст — 58±13 лет, (20–79 лет).

Использовали стандартный диагностический алгоритм, включающий физикальное обследование, фиброколоноскопию с биопсией опухоли и патогистологическим заключением, компьютерную томографию органов грудной, брюшной полости и полости малого таза с внутривенным усилением (томограф Toshiba Asterion), магнитно-резонансную томографию в случае опухоли прямой кишки (томограф Siemens 0,3Тл), ирригографию, фиброгастродуоденоскопию, ЭКГ, лабораторные анализы (общий анализ крови, мочи, биохимический анализ крови, коагулограмма).Образцы опухолевой ткани, отобранные для биопсии, были изучены патоморфологом. Микроскопию препарата с окраской гематоксилином и эозином проводили с использованием микроскопа Karl Zeiss на 4х, 10х и 20х увеличения для оценки гистологического типа опухоли, степени распространения относительно стенок органа, метастатического поражения краев резекции и регионарных лимфатических узлов. Иммуногистохимическое исследование проводили с окраской Кі-67, панцитокератином и хромогранином А. Хирургическое лечение выполнено 41 пациенту (91%), 1 пациенту (2%) выполнена только лучевая терапия, 3 пациентам (7%) не проводили специальное лечение. 14 пациентам (31%)проведены курсы адъювантной химио- и иммунотерапии. Химиотерапию проводили с использованием флуороурацила, кальция фолината и доксорубицина. 6 пациентам (13,3%) проводили после­операционную иммунотерапию дендритоклеточной аутовакциной, разработанной в Институте экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого (Киев). Учитывая ретроспективный характер проведенного исследования, не было выработано единого алгоритма адъювантной терапии нейроэндокринных опухолей.

РЕЗУЛЬТАТЫ

На основании приведенного диагностического алгоритма у всех 45 пациентов подтвержден диагноз нейроэндокринной опухоли ободочной и прямой кишки различной степени дифференцировки.

Наиболее клинически значимыми симптомами были боль в животе на стороне опухоли (87%), уменьшение массы тела и анорексия (52%), диарея (53%), примеси крови в стуле (22%). Таким образом, карциноидный синдром отмечен в 53% случаев. Клиники кризового течения карциноидного синдрома не отмечено ни в одном случае.

Частота локализации нейроэндокринных опухолей в различных отделах ободочной и прямой кишки представлена на рис. 1 и 2, в табл. 1. НЭО с локализацией в аппендиксе выявлена у 2 пациентов (4,45%), в слепой кишке — у 9 пациентов (19,55%), в восходящей ободочной кишке — у 4 пациентов (9%), в правом изгибе ободочной кишки —у 2 пациентов (4,45%), в поперечной ободочной кишке — у 4 пациентов (9%), в левом изгибе ободочной кишки — у 2 пациентов (4,45%), в нисходящей ободочной кишке у 2 пациентов (4,45%), в сигмовидной кишке у 3 пациентов (6,7%), в ректосигмоидном отделе ободочной кишки у 1 пациента (2,2%), в верхнеампулярном отделе прямой кишки у 4 пациентов (9%), в среднеампулярном отделе прямой кишки у 5 пациентов (11%) и в нижнеампулярном отделе прямой кишки у 7 пациентов (15,75%). Таким образом, по нашим данным, наиболее частыми локализациями колоректальных нейроэндокринных опухолей являются слепая кишка и нижнеампулярный отдел прямой кишки. Синхронных и метахронных злокачественных опухолей в исследуемой группе пациентов не выявлено.

Структура оперативных вмешательств представлена в табл. 2. Аппенд­эктомия выполнена в 2 случаях (5%), брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки выполнена в 3 случаях (6%), правосторонняя гемиколэктомия выполнена в 12 случаях (30%), резекция поперечной ободочной кишки — в 4 случаях (10%), левосторонняя гемиколэктомия — в 5 случаях (12%), резекция сигмовидной кишки выполнена в 2 случаях (5%), брюшно-анальная резекция выполнена в 4 случаях (10%), передняя резекция прямой кишки выполнена в 9 случаях (22%), брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки выполнена в 3 случаях (6%). Комбинированных и сочетанных операций не выполняли. 1 пациент (2%) умер в связи с развитием послеоперационных осложнений после резекции поперечной ободочной кишки, проявившихся в форме острого желудочно-кишечного кровотечения, частичной кишечной непроходимости повлекших необходимость релапаротомии, санации и дренирования брюшной полости. Таким образом, периоперационная летальность в нашем анализе составляет 2%. Комбинация других видов лечения представлена в табл. 3.

Патогистологическое строе­ние оказалось типичным для всех исследуемых нейроэндокринных опухолей. Недифференцированная опухоль выявлена в 2 случаях (4%), низкодифференцированная — в 16 случаях (36%), высокодифференцированная — в 9 (20%), высокодифференцированная доброкачественная нейроэндокринная опухоль выявлена в 18 случаях (40%). При микроскопии паренхима опухоли представлена гнездами, тяжами, пластами, розеткоподобными, ацинарными псевдожелезистыми структурами. Клетки относительно мономорфные, небольшие, округлые либо слегка полигональные, формирующие паренхиму, имеют светлую цитоплазму и маленькие ядра, лежащие в центре клетки. Фигуры митоза редки (см. рис. 1–3). Аденокарциномы микроскопически отличаются от карциноидов формированием тубулярных структур, солидизацией структуры опухолевой паренхимы, инвазируют в мышечную пластинку слизистой оболочки и в разной степени могут продуцировать слизь. В зависимости от степени дифференцировки аденокарцином выявляют различное количество фигур митоза, часто имеющих неправильную форму. Опухоль оказалась ограниченной стенкой кишки (Т1–3) у 21 пациента (47%), прорастание всех слоев стенки органа (Т4) выявлено у 24 пациентов (53%). Истинной инвазии опухоли в смежные органы не выявлено ни в одном случае. Поражение регионарных лимфоузлов выявлено у 13 пациентов (29%), у 7 пациентов (16%) метастазов в регионарные лимфоузлы не выявлено, у 24 пациентов (53%) оценить статус регионарных лимфоузлов не удалось. Метастатическое поражение парааортальных и забрюшинных лимфоузлов выявлено у 1 (2%)пациента, что было расценено как отдаленные метастазы (М1). На момент наблюдения (июль 2011 г.) отдаленные метастазы выявлены у 10 пациентов (22%). У всех пациентов данной группы первичная опухоль прорастала во все слои стенки органа (Т4). Отдаленные метастазы выявлены в печени (рис. 4, 5) у 9 пациентов (20%), у 1 пациента (2%) отмечено метастатическое поражение забрюшинных и парааортальных лимфоузлов.

Отдаленные результаты лечения

Забо­леваемость и смертность не имели статистически достоверной связи с полом и возрастом (p=0,62). Отмечено два пика заболеваемости — в период 5-й декады (возраст 50–59 лет) — 14 пациентов (31%) и в период 7-й декады (возраст 50–59 лет) — 13 пациентов (29%). Умерло 14 пациентов (31%). 11 пациентов (24%) умерли в связи с прогрессированием основного заболевания: у 6 из них выявлены метахронные метастазы в печень (13%), у 1 пациента — поражение забрюшинных и парааортальных лимфоузлов (2%), у 6 (13%) — рецидив первичной опухоли после радикальной операции: у 5 (11%) из них рецидив локализовался в области сигморектоанастомоза (средне- и нижнеампулярные отделы прямой кишки), у 1 (2%) рецидив выявлен в области промежности (послебрюшинно-промежностной экстирпации прямой кишки по поводу нейроэндокринной опухоли нижнеампулярного отдела прямой кишки). Анализ 5-летней выживаемости проведен на основании сформированных таблиц дожития, графическая интерпретация и определение 5-летней и прогнозируемой выживаемости выполнены с помощью метода Каплана — Майера (диаграмма 3). 5-летняя выживаемость для исследуемой группы пациентов составила 41,7%. Средний период наблюдения составил 12 лет (1,2–18 лет). Для сравнения проведен анализ выживаемости пациентов с аденокарциномами ободочной и прямой кишки (по данным Национального канцер-реестра Украины, 2010 г.). Уровень 5-летней выживаемости для пациентов с нейроэндокринными опухолями оказался выше, чем в группе аденокарцином ободочной и прямой кишки — 41,7 и 33% соответственно. Анализ прогнозируемой выживаемости можно считать достоверным, поскольку построенная линия трэнда совпадает с тенденцией выживаемости в основной группе и имеет коэффициент детерминации R²=0,9498 (95%), что свидетельствует о вероятности соответствия сценария, представленного в детерминации R²=0,9498 (95%), реальному сценарию развития событий.

В качестве клинического примера приводим историю болезни пациента Ш., 49 лет (история болезни № 7032). Поступил в отделение опухолей органов брюшной полости и забрюшинного пространства 30.06.2011 г. Диагноз: нейроэндокринная опухоль слепой кишки высокой степени злокачественности pT4N1M1, стадия 4, клиническая группа 2. Билобарные метастазы в печень. Острая кишечная непроходимость.

Жалобами пациента при поступлении были боль в правой подвздошной области схваткообразного характера, анорексия, периодическая головная боль, выделение примесей крови с калом. Считает себя больным около 2 лет, за медицинской помощью обратился в связи с резким ухудшением состояния. При объективном исследовании обращало на себя внимание пальпируе­мое опухолевое образование брюшной полости, преимущественно в правой подвздошной области без четких границ, умеренно болезненное при пальпации. В период с 01.07.2011 по 02.07.2011 г. у пациента развилась клиника острой механической кишечной непроходимости (резкая боль в животе, вздутие живота, многократная рвота желудочным содержимым, задержка стула и газов). Проводимая консервативная терапия оказалась безуспешной и 02.07.2011 пациенту в ургентном порядке проведена операция. При лапаротомии определялась опухолевая инфильтрация брыжейки тонкой кишки вдоль а. ileocolicaдо а. mesentericasup. (брыжейка пальпаторно каменистой плотности), паранефральной клетчатки, клетчатки забрюшинного пространства. В печени определялись множественные очаговые образования до 3–5 см в диаметре, расположенные билобарно, большой сальник метастатически поражен. Выполнена паллиативная правосторонняя гемиколэктомия, резекция большого сальника, назоинтестинальная интубация тонкой кишки, санация и дренирование брюшной полости, биопсия метастатического очага в печени, макропрепараты отправлены на патогистологическое исследование. Течение послеоперационного периода было гладким, без осложнений, через 10 сут после операции пациент в удовлетворительном состоянии выписан из стационара. В послеоперационный период пациенту для уточнения локализации и размера отдаленных метастазов выполнена компьютерная томография органов грудной, брюшной полости и полости малого таза с внутривенным усилением (см. рис 4, 5). При патогистологическом исследовании макропрепаратов подтвержден диагноз нейроэндокринной опухоли слепой кишки с билобарными метастазами в печень (заключение ПГЗ № 26958-67/11 от 08.07.2011). При иммуногистохимическом исследовании отмечена интенсивная окраска опухолевой ткани хромогранином А, панцитокератином и Ki-67 (рис. 6, 7, 8). В настоящее время пациент получает курс лекарственной терапии препаратом сандостатин.

ДИСКУССИЯ

По данным различных авторов (Jiao Y., Nakamura S. et al.) [14], частота нейроэндокринных опухолей толстой кишки составляет 0,6–7%. Возраст 70% пациентов с нейроэндокринными опухолями ободочной и прямой кишки составляет старше 50 лет, а пик заболеваемости приходится на возраст старше 70 лет (G. Ballantyne et al.) [3], однако, по нашим данным, отмечается два пика заболеваемости — в период 50–59 лет и в период 70–79 лет. Среди женщин количество случаев нейроэндокринных опухолей ободочной и прямой кишки было несколько выше, чем среди мужчин (25 и 20 соответственно), однако корреляции между заболеваемостью, полом и возрастом пациентов не установлено из-за малого числа наблюдений. Клинические проявления нейроэндокринных опухолей ободочной и прямой кишки неспецифические, манифестация их наступает при достижении ими значительных размеров и при наличии отдаленных метастазов [31, 32]. У одного из пациентов исследуемой группы в нашем исследовании нейроэндокринная опухоль слепой кишки высокой степени злокачественности манифестировала клиникой острой кишечной непроходимости. Для нейроэндокринных опухолей задней и средней кишки нехарактерны карциноидный синдром и кризовое течение, даже при метастатическом поражении печени (20%) [33]. Среди исследуемой группы пациентов ни в одном случае не был отмечен карциноидный синдром либо карциноидные кризы. Единственным объективным критерием диагноза нейроэндокринной опухоли является иммуногистохимическое исследование с такими реагентами, как хромогранин А, синаптофизин, нейрон-специфическая энолаза и прочие [15, 21]. В нашем исследовании все диагнозы были верифицированы гистологически и иммуногистохимически. Характерной особенностью нейроэндокринных опухолей ободочной кишки является их бессимптомное течение до достижения ими значительного размера и возникновения отдаленных метастазов. По данным различных авторов [7, 12, 26], метастатическое поражение при карциноидных опухолях интраоперационно отмечают в среднем у 50–70% пациентов по сравнению с аденокарциномами (20%). Опухоли, ограниченные слизистой оболочкой, подслизистым слоем и мышечной оболочкой имеют меньшую склонность к инвазивному росту и метастазированию, чем опухоли, инфильтрирующие все слои стенки органа [20, 34], что подтверждается нашими данными (все метастатические нейроэндокринные опухоли имели распространение Т4). Единственным эффективным способом лечения нейроэндокринных опухолей ободочной и прямой кишки является хирургический [15, 16, 20, 23]. Согласно различным литературным данным не удается установить корреляцию между размером и локализацией нейроэндокринной опухоли и риском метастазирования, поэтому хирургическая тактика относительно нейроэндокринных опухолей должна быть такой же, как и для аденокарцином [9, 15]. Как уже упоминалось выше, лишь в незначительном числе случаев колоректальные карциноиды способны вызывать карциноидный синдром, однако относительно пациентов, у которых эта нозология присутствует, следует применять более агрессивную хирургическую тактику — при невозможности радикального удаления опухоли широко использовать циторедуктивные операции (англ. — debulking) [29, 30]. Доказано, что снижение опухолевой массы у таких пациентов приводит к повышению качества и увеличению продолжительности жизни [17]. Кроме опасности развития карциноидного синдрома и карциноидного криза, пациенты с нейроэндокринными опухолями ободочной и прямой кишки имеют высокий риск развития метахронной некарциноидной злокачественной опухоли с частотой 25–46% [9, 11, 19]. Большинство из этих опухолей представляют аденокарциномы ЖКТ. Метахронные опухоли в этих случаях имеют более высокий потенциал злокачественности, потому у пациентов отмечают прогрессирование заболевания. В результате нашего исследования ни у одного пациента не было выявлено синхронных и/или метахронных злокачественных некарциноидных опухолей.

Уровень 5-летней выживаемости, полученный при нашем исследовании, сопоставим с литературными данными. Для примера: по сообщению K. Shebani и соавторов (1999) [28], при анализе группы из 150 пациентов с гастроэнтеропанкреатическими нейроэндокринными опухолями установлено, что при локализации опухоли в ободочной и прямой кишке 5-летняя выживаемость составила 62%. Нelland и соавторы (2006) [13] при изучении 88 пациентов с нейроэндокринными опухолями ЖКТ сообщает о 5-летней выживаемости 40% для карциноидов ободочной кишки и о 100% для прямой кишки. По сообщению J. Waisberg [34] и соавторов (2009), 5-летняя выживаемость в группе из 23 пациентов составила 62,7%. Периоперационная летальность, по данным нашего исследования, составила 2%, что значительно ниже чем в литературных данных. Так, G. Waisber и соавторы (2009) [34] сообщают, что уровень периоперационной летальности составил 13% в группе из 23 пациентов с нейроэндокринными опухолями ободочной кишки, J.M. Rosenberg и соавторы (2005) [26] — о 19% уровне летальности при изучении группы из 72 пациентов с нейроэндокринными опухолями ободочной и прямой кишки.

Являясь достаточно редкой группой злокачественных опухолей, нейроэндокринные опухоли толстой кишки все еще вызывают значительные трудности при клинической диагностике и хирургическом лечении. Опухоли ободочной кишки чаще всего локализованы в ее правой половине, опухоли прямой кишки — чаще всего в ее дистальных отделах. Имея латентное течение на ранних стадиях, они манифестируют уже при наличии отдаленных метастазов. Трудности в ранней диагностике также обусловлены тем обстоятельством, что характерные нозологические формы, такие как карциноидный синдром и карциноидный криз, возникают при опухолях ободочной кишки крайне редко (даже при наличии отдаленных метастазов карциноидный синдром возникает не более чем в 20% случаев), а при опухолях прямой кишки могут вовсе не возникать. Оптимальной хирургической тактикой лечения данного типа опухолей необходимо считать не только радикальные, но также и циторедуктивные операции, поскольку их выполнение позволяет уменьшить количество цитокинов и пептидных нейрогормонов, экскретируемых опухолью. Кроме того, пациентам с опухолями данного типа необходимо проводить скрининг на наличие метахронных и/или синхронных некарциноидных злокачественных опухолей ЖКТ, поскольку они чаще, чем первичные опухоли, вызывают смерть пациентов вследствие их прогрессирования.

ЛИТЕРАТУРА

  • 1. Volante M., Marci V., Andrejevic-Blant S. et al. (2010) Increased neuroendocrine cells in resec­ted metastases compared to primary colorectal adenocarcinomas. Virchows Arch., Nov; 457(5): 521–7. Epub 2010 Sep. 2.
  • 2. Ahlberg J., Bergstrand O., Holmstrom B. et al. (1980) Carcinoidsofthecolonandrectuminpatientsaged 30 andyounger. Acta Chir Scand Suppl.; 500: 33–5.
  • 3. Ballantyne G.H., Savoca P.E., Flannery J.T. et al. (1992) Incidence and mortality of carcinoid softhecolon. Datafromthe Connecticut Tumor Registry. Cancer.; 69: 2400–5.
  • 4. Avenel P., McKendrick A., Silapaswan S. et al. (2010) Gastrointestinalcarcinoids: anincreasingincidenceofrectaldistribution. Am. Surg. Jul; 76(7): 759–63.
  • 5. Lu X., Zhang K., VanSant C. et al. (2010) Analgorithmforclassifyingtumorsbasedongenomicaberrationsandselectingrepresentativetumormodels. BMC MedGenomics, Jun, 22; 3: 23.
  • 6. Bromberg S.H., Reis Jr P.M., Waisberg J. et al. (2000) Appendicealcarcinoidtumors. Rev. Bras Coloproctol.; 20: 9–13.
  • 7. Tomulescu V., Stănciulea O., Dima S. et al. (2011) Diagnosisandsurgicalmanagementingastrointestinalneuroendocrinetumors. Chirurgia (Bucur), Mar-Apr; 106(2): 151–61. Review.
  • 8. deHerder W.W. (2005) Tumoursofthemidgut (jejunum, ileumandascendingcolon, includingcarcinoidsyndrome). Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol.;19: 705–15.
  • 9. Scherübl H., Jensen R.T., Cadiot G. et al. (2011) Managementofearlygastrointestinalneuroendocrineneoplasms. Gastrointest Endosc. Jul. 16; 3(7): 133–9.
  • 10. Tomulescu V., Stănciulea O., Dima S. et al. (2011) Diagnosis and surgicalmanagementingastrointestinalneuroendocrinetumors. Chirurgia (Bucur), Mar.-Apr.; 106(2): 151–61. Review. Romanian.
  • 11. Meşină C., Vasile I., Vîlcea I.D. et al. (2011) Carcinoidtumouroftheappendix: problemsofdiagnosisandtreatment. Chirurgia (Bucur), Mar.-Apr.; 106(2): 239–45.
  • 12. Habal N., Sims C., Bilchik A.J. (2000) Gastrointestinalcarcinoidtumorsandsecondprimarymalignancies. J. Surg. Oncol.; 75: 310–6.
  • 13. Hotz H.G., Bojarski C., Buhr H.J. (2011) Neuroendocrinecolorectal tumors. Surgical andendoscopic treatment. Chirurg, Jul.; 82(7): 607–11. German.
  • 14. Jiao Y.F., Nakamura S., Arai T. et al. (2003) Adenoma, adenocarcinomaandmixed carcinoid-adenocarcinoma arisingin a small lesion of the colon. PatholInt.; 53: 457–62.
  • 15. Oshiro T., Yamamoto S. (2011) A caseofendocrinecarcinoma of the rectum. Jpn. J. Clin. Oncol., May; 41(5): 730.
  • 16. Kang H., O’Connell J.B., Leonardi M.J. et al. (2007) Raretumorsofthecolonandrectum: a nationalreview. Int. J. Colorectal. Dis.; 22: 183–9.
  • 17. Knight B.K., Hayes M.M. (1987) Mixed adenocarcinoma and carcinoid tumour of the colon. A reportof 4 cases with postulate son histogenesis. S. Afr. Med. J.; 72: 708–10.
  • 18. Konishi T., Watanabe T., Kishimoto J. (2007) Prognosis and risk factors of metastasis in colorectal carcinoids: results of a nationwide registry over 15 years. Gut.; 56: 863–8.
  • 19. Li Y., Yau A., Schaeffer D. et al. (2011) Colorectal glandular-neuroendocrine mixed tumor: pathologic spectrum and clinical implications. Am. J. Surg. Pathol., Mar.; 35(3): 413–25.
  • 20. Schimmack S., Svejda B., Lawrence B. et al. (2011) The diversity and commonalities of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Langenbecks Arch. Surg., Mar.; 396(3): 273–98. Epub. 2011 Jan 28. Review.
  • 21. Griniatsos J, Michail O. (2010) Appendiceal neuroendocrine tumors: Recent insights and clinical implications.World J. Gastrointest. Oncol. Apr 15; 2(4): 192–6.
  • 22. Mangueira P.A., Fernandes G.O., Primo C.C. et al. (2006) Rectal carcinoid tumor. Rev. Bras. Coloproctol.; 26: 162–7.
  • 23. Patta A, Fakih M. (2011) First-line cisplatin plus etoposide in high-grade metastatic neuroendocrine tumors of colon and rectum (MCRC NET): review of 8 cases. Anticancer Res., Mar.; 31(3): 975–8.
  • 24. Modlin I.M., Kidd M., Latich I. et al. (2005) Current status of gastrointestinal carcinoids. Gastroenterology; 128: 1717–51.
  • 25. Onaitis M.W., Kirshbom P.M., Hayward T.Z. et al. (2000) Gastrointestinal carcinoids: characterization by site of origin and hormone production. Ann. Surg.; 232: 549–56.
  • 26. Rosenberg J.M., Welch J.P. (2005) Carcinoid tumors of the colon. A study of 72 patients. Am. J. Surg.; 149: 775–9.
  • 27. Roumeliotis A., Barkas K., Amygdalos G. (2004) Carcinoid: modern aspects on its therapy. Tech. Coloproctol.; 8 (Suppl. 1): s164–6.
  • 28. Shebani K.O., Souba W.W., Finkelstein D.M. et al. (2009) Prognosis and survival in patients with gastrointestinal tract carcinoid tumors. Ann. Surg.; 229: 815–21.
  • 29. Smith D.M. Jr., Haggitt R.C. (1984) The prevalence and prognostic significance of argyrophil cells in colorectal carcinomas. Am. J. Surg. Pathol.; 8: 123–8.
  • 30. Wang H.B., Wang L.P., Zhonghua Yi. et al. (2010) Analysis on clinical characteristics of rectal neuroendocrine tumors. Jun., 22; 90(24): 1686–9.
  • 31. Spread C., Berkel H., Jewell L. et al. (1994) Colon carcinoid tumors. A population-based study. Dis. Colon. Rectum.; 37: 482–91.
  • 32. Tichansky D.S., Cagir B., Borrazzo E. et al. (2002) Risk of second cancers in patients with colorectal carcinoids. Dis. Colon. Rectum.; 45: 91–7.
  • 33. Virgolini I., Raderer M., Kurtaran A. et al. (1994) Vasoactive intestinal peptide-receptor imaging for the localization of intestinal adenocarcinomas and endocrine tumors. N. Engl. J. Med.; 331: 1116–21.
  • 34. Waisberg J., Hamada M., Goncalves J.E. et al. (1990) Carcinoid tumors of the gastrointestinal tract. Analysis of 21 cases. Arq. Gastroenterol.; 27: 53–61.
Коментарів немає » Додати свій
Leave a comment